Exploration of Low-Abundance Tundrisphaera and Tissue 3-Hydroxybutyric Acid (β-HB) in Gastric Cancer Lymphovascular Invasion: A Multi- Cohort Multi-Omics Study with Clearly Defined Evidence Boundaries

El cáncer gástrico es una enfermedad en la que las células del estómago crecen sin control, pero el verdadero peligro a menudo no reside en el tamaño del tumor en sí, sino en cómo se propaga. Una de las formas más tempranas y críticas en las que este cáncer se desplaza es a través de un proceso llamado invasión linfovascular. Esto ocurre cuando las células cancerosas se cuelan en los diminutos tubos que transportan el líquido linfático o la sangre, utilizándolos como autopistas para viajar a otras partes del cuerpo. Una vez que estas células entran en estos vasos, el pronóstico para el paciente se vuelve mucho más serio. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que el mundo microscópico que vive dentro de nuestros cuerpos, específicamente las bacterias en nuestro tejido estomacal, podría desempeñar un papel en la ayuda a las células cancerosas para realizar este peligroso viaje. Al mismo tiempo, saben que las células cancerosas cambian la forma en que comen y queman energía, produciendo a veces subproductos químicos llamados cuerpos cetónicos. La gran pregunta es si estas diminutas bacterias y estos cambios químicos están conectados, y si trabajan juntos para empujar a las células cancerosas hacia el torrente sanguíneo.

Un equipo de investigadores se propuso investigar esta posibilidad observando directamente muestras de tejido estomacal de pacientes. Reunieron a un grupo de sesenta y cinco pacientes que se habían sometido a cirugía por cáncer gástrico. Para cada paciente, disponían de dos tipos de datos detallados: un mapa de las bacterias que vivían en su tejido tumoral y un inventario químico de las pequeñas moléculas que se encontraban en ese mismo tejido. Dividieron a estos pacientes en dos grupos según lo que los patólogos vieron bajo el microscopio: aquellos cuyo cáncer aún no había entrado en los vasos sanguíneos o linfáticos, y aquellos cuya cáncer ya había comenzado esta invasión. Los investigadores querían ver si las comunidades bacterianas eran diferentes entre estos dos grupos y si los niveles de un químico específico, conocido como ácido beta-hidroxibutírico, eran mayores en los tejidos donde el cáncer se estaba extendiendo.

Cuando los científicos observaron las comunidades bacterianas generales, descubrieron que los dos grupos de pacientes eran sorprendentemente similares. No hubo un cambio masivo en los tipos o números de bacterias que pudiera separar claramente a los pacientes con cáncer en expansión de aquellos sin él. Sin embargo, cuando miraron más de cerca tipos de bacterias muy específicas y raras, encontraron algunos candidatos que mostraron recuentos de secuencias acumuladas más altos en los tejidos donde el cáncer había invadido los vasos. Una de estas bacterias raras, llamada Tundrisphaera, mostró un recuento acumulado de 33 en el grupo con cáncer invasivo en comparación con solo 1 en el grupo sin invasión. Es importante señalar que estos recuentos representan el número total de secuencias bacterianas encontradas en todas las muestras de cada grupo, no el número de pacientes individuales que tenían la bacteria, y por lo tanto no indican que las bacterias aparecieran con más frecuencia en pacientes individuales. Era un organismo extremadamente raro, que constituía menos de una centésima parte del uno por ciento del total de las bacterias, pero su abundancia de secuencias parecía seguir la propagación de la enfermedad.

Junto a este hallazgo bacteriano, los investigadores midieron los niveles de ácido beta-hidroxibutírico, un químico que el cuerpo produce cuando descompone las grasas. Encontraron que los tejidos con cáncer invasivo tenían niveles más altos de este químico en comparación con los tejidos sin invasión. La diferencia fue nominalmente más alta, pero debido a que el estudio analizó cientos de químicos a la vez, la certeza estadística no era absoluta, con una tasa de falso descubrimiento de todo el metaboloma de 0.9758. Más importante aún, cuando los investigadores observaron la relación entre la bacteria rara y el químico dentro de las mismas muestras de pacientes, descubrieron algo inesperado. En lugar de que la bacteria produjera el químico, ambos parecían moverse en direcciones opuestas. En los pacientes donde las bacterias raras eran más abundantes, el nivel del químico era menor, y viceversa. Esto sugiere que, si existe una conexión entre ambos, no es un caso simple de la bacteria produciendo el químico para ayudar a que el cáncer se propague.

Para entender si estos hallazgos se mantenían en un contexto más amplio, el equipo recurrió a grandes bases de datos públicas que contienen información genética de miles de otros pacientes con cáncer. Comprobaron si los genes responsables de manejar este químico o de ayudar a las células cancerosas a invadir estaban activos en pacientes con patrones de enfermedad similares. Los resultados fueron mixtos. Mientras que los genes relacionados con la invasión física de los vasos sanguíneos y la descomposición del tejido estaban fuertemente vinculados a tasas de supervivencia más bajas en otros grandes grupos de pacientes, los genes relacionados con el metabolismo de este químico no mostraron el mismo patrón claro. De hecho, cuando analizaron un tipo diferente de datos moleculares llamado metilación, que actúa como un interruptor para encender o apagar los genes, no encontraron evidencia que respaldara la idea de que el químico o las bacterias estuvieran impulsando la invasión en esos otros grupos.

El estudio también analizó si las células cancerosas dependían de genes específicos para sobrevivir, utilizando modelos computacionales para simular qué sucedería si esos genes se desactivaran. Aunque identificaron algunos genes que podrían valer la pena estudiar más a fondo, los modelos no mostraron que el cáncer fuera universalmente dependiente de ellos. Esto significa que, si bien la bacteria rara y el cambio químico son observaciones interesantes encontradas en este grupo específico de pacientes, aún no se ha demostrado que sean la causa principal de la propagación del cáncer. Los investigadores aclaran cuidadosamente que sus hallazgos son un punto de partida para una investigación más profunda en lugar de una respuesta final. Han identificado una bacteria rara y una señal química que aparecen juntas con el cáncer invasivo, pero la naturaleza exacta de su relación sigue sin estar clara. El trabajo sirve como un mapa detallado de lo que está presente en el tejido, resaltando algunas pistas específicas que los estudios futuros deberán seguir mediante nuevos experimentos para ver si pueden confirmar una relación de causa y efecto.