Beyond organoids: restoring the value of patient-derived two- dimensional colorectal cancer models

يُعد سرطان القولون والمستقيم مرضاً يصيب الأمعاء الغليظة، ولا يزال واحداً من أكثر أشكال السرطان شيوعاً وفتكاً في جميع أنحاء العالم. وللمحاربة الفعالة لهذا المرض، يحتاج العلماء إلى فهم كيفية سلوك الأورام الفردية وأي الأدوية قد توقفها. لعقود من الزمن، اعتمد الباحثون على زراعة الخلايا السرطانية في طبقات مسطحة على أطباق بلاستيكية، وهي ما تُعرف بالاستزراع ثنائي الأبعاد (2D). وتتميز هذه النماذج بأنها غير مكلفة وسهلة الاستخدام لاختبار الأدوية الجديدة، لكن بها عيباً جوهرياً: وهو أنه من الصعب جداً إنشاؤها مباشرة من أنسجة ورم طازجة مأخوذة من المريض؛ فغالباً ما تموت الخلايا قبل أن تتمكن من دراستها، أو تكتسحها البكتيريا. وفي السنوات الأخيرة، اكتسب نهج مختلف شعبية، وهو زراعة الأورام في مجموعات صغيرة ثلاثية الأبعاد تسمى "العضوانيات" (organoids)، أو زراعتها داخل فئران خاصة. وبينما تعمل هذه الطرق بشكل أفضل، إلا أنها مكلفة ومعقدة. وظل السؤال قائماً عما إذا كان بالإمكان إحياء طريقة الزراعة المسطحة البسيطة القديمة لتعمل بشكل موثوق، مما يوفر طريقة أرخص وأسرع لدراسة المرض دون فقدان الخصائص الفريدة للورم الفردي.

وضع فريق من الباحثين في المركز الطبي الجامعي في روستوك بألمانيا سؤالاً للإجابة عليه من خلال النظر إلى ما يقرب من عقد من العمل على عينات سرطان القولون والمستقيم. فحصوا 158 عينة نسيجية مأخوذة من 136 مريضاً بين عامي 2015 و2023. جاءت بعض هذه العينات مباشرة من أورام المرضى، بينما جاءت عينات أخرى من أورام نمت سابقاً داخل فئران، وهي عملية تساعد في تنظيف الأنسجة من البكتيريا وإثراء الخلايا السرطانية. واختبر الباحثون اثني عشر بيئة سائلة مختلفة، أو "وسط استزراع"، لمعرفة أي منها سيسمح للخلايا السرطانية بالبقاء والتكاثر. وشمل ذلك وصفات قديمة تحتوي على مصل حيواني، ومزيجات أحدث محددة بدقة لا تحتوي على منتجات حيوانية ولكنها تتضمن عوامل نمو محددة. كما اختبروا ما إذا كان إضافة مركب كيميائي معين، يُعرف باسم "مثبط روك" (ROCK inhibitor)، يساعد الخلايا على الالتصاق بالطبق والنجاة من الإجهاد الناتج عن نقلها من الجسم إلى المختبر.

أظهرت النتائج أن الطرق القديمة لزراعة هذه الخلايا كانت بالفعل غير فعالة، لكن الأساليب الجديدة غيرت قواعد اللعبة. فعندما استخدم الباحثون أوساط الاستزراع الأحدث والمحددة والخالية من المصل، ارتفعت نسبة النجاح بشكل كبير مقارنة بالوصفات القديمة التي تحتوي على المصل. ووفرت إضافة "مثبط روك" دفعة إضافية، حيث حولت المحاولات الفاشلة إلى محاولات ناجحة في كثير من الحالات. ولعل الأهم من ذلك هو أن استخدام الأنسجة التي نمت في الفئران أولاً أثبت أنه استراتيجية قوية؛ إذ نجحت المستنبتات المشتقة من هذه الأورام التي نمت في الفئران بنسبة 58 في المائة تقريباً، مقارنة بـ 39 في المائة فقط للأنسجة الطازجة المأخوذة مباشرة من المرضى. وعندما استخدم الفريق كلا النهجين معاً — عبر تجربة الأنسجة الطازجة أولاً ثم اللجوء إلى الأنسجة التي نمت في الفئران إذا فشلت الأولى — تمكنوا من إنشاء خط خلوي مستقر لأكثر من 80 في المائة من العينات. وتعتبر نسبة النجاح هذه الآن قابلة للمقارنة بطرق "العضوانيات" ثلاثية الأبعاد الأكثر تكلفة وتعقيداً، مما يشير إلى أن نموذج الزراعة المسطحة البسيط أصبح مرة أخرى أداة صالحة وفعالة للطب الدقيق.

رغم هذه النجاحات التقنية، وجد الباحثون أنهم لا يستطيعون التنبؤ بالأورام التي ستنمو وتلك التي ستفشل بناءً على التاريخ الطبي للمريض أو التركيبة الجينية المحددة للسرطان. لقد نظروا في عوامل مثل عمر المريض، ومرحلة السرطان، وحجم الورم، وطفرات جينية محددة، ولكن لم تشير أي من هذه القرائن بشكل موثوق إلى ما إذا كان المستنبت سيكون ناجحاً أم لا. وهذه في الواقع نتيجة إيجابية للمجتمع العلمي، لأنها تعني أن المجموعة الناتجة من الخطوط الخلوية ليست منحازة لنوع معين من المرضى أو لفئة جينية فرعية معينة. فلوحة الخطوط الخلوية تمثل التنوع الكامل لسرطان القولون والمستقيم، مما يجعلها مورداً عادلاً وممثلاً لاختبار العلاجات الجديدة.

كما كشفت الدراسة عن ارتباط مفاجئ بين قدرة الورم على النمو في طبق المختبر وبين نتائج المريض. فالمرضى الذين نجحت أورامهم في إنشاء خط خلوي في المختبر مالوا إلى امتلاك فترات بقاء أقصر مقارنة بأولئك الذين فشلت أورامهم في النمو، حتى بعد مراعاة مرحلة السرطان وما إذا كان الجراح قد أزال جميع الأمراض المرئية. ويقترح الباحثون أن الأورام القادرة على الازدهار خارج الجسم في طبق المختبر قد تكون بطبيعتها أكثر عدوانية داخل الجسم. ومع ذلك، فقد حذروا من أن هذه الملاحظة لم تكن الهدف الرئيسي للدراسة، وأنها تحتاج إلى تأكيد من خلال مجموعات أكبر من المرضى قبل التوصل إلى أي استنتاجات حاسمة.

في نهاية المطاف، يوضح هذا العمل أنه مع الجمع الصحيح بين أوساط الاستزراع الحديثة والمحددة، وإضافة كيميائية مساعدة، وخطة احتياطية باستخدام الأنسجة التي نمت في الفئران، يمكن للعلماء الآن إنشاء خطوط خلوية ثنائية الأبعاد بسيطة من مرضى سرطان القولون والمستقيم بشكل موثوق. ويقدم هذا النهج طريقة فعالة من حيث التكلفة وقابلة للتوسع لدراسة المرض واختبار الأدوية، دون الحاجة إلى هياكل ثلاثية الأبعاد معقدة أو نماذج حيوانية باهظة الثمن. وتوفر مجموعة الخطوط الخلوية الناتجة نافذة واسعة وغير منحازة على المرض، جاهزة لمساعدة الباحثين في تطوير علاجات أفضل لمختلف فئات الناس المتضررين من سرطان القولون والمستقيم.