Beyond organoids: restoring the value of patient-derived two- dimensional colorectal cancer models

Darmkanker is een ziekte van de dikke darm die nog steeds een van de meest voorkomende en dodelijke vormen van kanker wereldwijd is. Om het effectief te bestrijden, moeten wetenschappers begrijpen hoe individuele tumoren zich gedragen en welke medicijnen deze kunnen stoppen. Decennialang hebben onderzoekers vertrouwd op het kweken van kankercellen in platte lagen op plastic schalen, ook wel twee-dimensionale culturen genoemd. Deze modellen zijn goedkoop en gemakkelijk te gebruiken voor het testen van nieuwe medicijnen, maar ze hebben een groot nadeel: het is erg moeilijk om ze rechtstreeks uit vers tumorweefsel van een patiënt te maken. Vaak gaan de cellen dood voordat ze bestudeerd kunnen worden, of worden ze overmeesterd door bacteriën. In de afgelopen jaren is een andere aanpak populair geworden: het kweken van tumoren in kleine, driedimensionale clusters die organoïden worden genoemd, of het kweken ervan in speciale muizen. Hoewel deze methoden beter werken, zijn ze duur en complex. De vraag bleef of de oude, eenvoudige methode van platte cultuur nieuw leven ingeblazen kon worden om betrouwbaar te werken voor patiënten, wat een goedkopere en snellere manier zou bieden om de ziekte te bestuderen zonder de unieke kenmerken van de individuele tumor te verliezen.

Een team van onderzoekers aan het Universitair Medisch Centrum Rostock in Duitsland zette zich in om deze vraag te beantwoorden door terug te kijken naar bijna een decennium aan werk met colorectale kanker-monsters. Ze onderzochten 158 weefselmonsters afkomstig van 136 patiënten tussen 2015 en 2023. Sommige van deze monsters kwamen rechtstreeks van de tumoren van de patiënten, terwijl andere afkomstig waren van tumoren die eerder in muizen waren gekweekt, een proces dat het weefsel helpt te reinigen van bacteriën en de kankercellen verrijkt. De onderzoekers testten twaalf verschillende vloeibare omgevingen, of media, om te zien welke de kankercellen zouden laten overleven en vermenigvuldigen. Dit omvatte oudere recepten met dierlijk serum en nieuwere, zorgvuldig gedefinieerde mengsels die geen dierlijke producten bevatten maar specifieke groeifactoren bevatten. Ze testten ook of het toevoegen van een specifieke chemische verbinding, bekend als een ROCK-remmer, de cellen hielp om aan de schaal te hechten en de stress te overleven van het verplaatsen van het lichaam naar het laboratorium.

De resultaten toonden aan dat de oude manieren om deze cellen te kweken inderdaad inefficiënt waren, maar de nieuwe methoden veranderden het spel. Wanneer de onderzoekers de nieuwere, gedefinieerde, serumvrije media gebruikten, steeg het succespercentage aanzienlijk vergeleken met de oudere, met serum bevatte recepten. De toevoeging van de ROCK-remmer gaf een verdere boost, waardoor mislukte pogingen in veel gevallen werden omgezet in succesvolle pogingen. Misschien wel het belangrijkste: het gebruik van weefsel dat eerst in muizen was gekweekt, bleek een krachtige strategie te zijn. Culturen afgeleid van deze in muizen gegroeide tumoren slaagden ongeveer 58 procent van de tijd, vergeleken met slechts 39 procent voor vers weefsel dat rechtstreeks bij patiënten is afgenomen. Wanneer het team beide benaderingen samen gebruikte — door eerst vers weefsel te proberen en vervolgens terug te vallen op het in muizen gegroeide weefsel als dat faalde — waren ze in staat om van meer dan 80 procent van de specimens een stabiele cellijn te creëren. Dit succespercentage is nu vergelijkbaar met de duurdere en complexere driedimensionale organoïd-methoden, wat suggereert dat het eenvoudige, platte cultuurmodel opnieuw een levensvatbaar en efficiënt hulpmiddel is voor precisiegeneeskunde.

Ondanks deze technische successen ontdekten de onderzoekers dat zij niet konden voorspellen welke tumoren zouden groeien en welke zouden falen op basis van de medische geschiedenis van de patiënt of de specifieke genetische opmaak van de kanker. Ze keken naar factoren zoals de leeftijd van de patiënt, het stadium van de kanker, de grootte van de tumor en specifieke genetische mutaties, maar geen van deze aanwijzingen gaf betrouwbaar aan of een cultuur succesvol zou zijn. Dit is eigenlijk een positieve bevinding voor de wetenschappelijke gemeenschap, aangezien het betekent dat de resulterende collectie cellijnenen niet bevooroordeeld is naar een specifiek type patiënt of een bepaalde genetische subgroep. Het panel van cellijnen vertegenwoordigt de volledige diversiteit van colorectale kanker, waardoor het een eerlijke en representatieve bron is voor het testen van nieuwe behandelingen.

De studie onthulde ook een verrassende link tussen het vermogen van een tumor om in een schaal te groeien en de uitkomst voor de patiënt. Patiënten wier tumoren succesvol een cellijn in het laboratorium hadden gevestigd, hadden de neiging tot kortere overlevingstijden vergeleken met patiënten wiens tumoren niet groeiden, zelfs na correctie voor het stadium van de kanker en of de operatie alle zichtbare ziekte had verwijderd. De onderzoekers suggereren dat tumoren die in staat zijn om buiten het lichaam in een schaal te gedijen, inherent agressiever kunnen zijn binnen het lichaam. Ze waarschuwen echter dat deze observatie niet het hoofddoel van de studie was en dat dit bevestigd moet worden in grotere groepen patiënten voordat er definitieve conclusies getrokken kunnen worden.

Uiteindelijk laat dit werk zien dat met de juiste combinatie van moderne, gedefinieerde media, een nuttige chemische toevoeging en een back-upplan met in muizen gegroeid weefsel, wetenschappers nu betrouwbaar eenvoudige, twee-dimensionale cellijnen van colorectale kankerpatiënten kunnen creëren. Deze aanpak biedt een kosteneffectieve en schaalbare manier om de ziekte te bestuderen en medicijnen te testen, zonder de noodzaak van complexe driedimensionale structuren of dure diermodellen. De resulterende collectie cellijnen biedt een breed en onbevooroordeeld venster op de ziekte, klaar om onderzoekers te helpen betere behandelingen te ontwikkelen voor de diverse populatie van mensen die getroffen worden door colorectale kanker.