Beyond organoids: restoring the value of patient-derived two- dimensional colorectal cancer models

El cáncer colorrectal es una enfermedad del intestino grueso que sigue siendo una de las formas de cáncer más comunes y mortíferas en todo el mundo. Para combatirlo de manera eficaz, los científicos necesitan comprender cómo se comportan los tumores individuales y qué medicamentos podrían detenerlos. Durante décadas, los investigadores han dependido del cultivo de células cancerosas en capas planas sobre platos de plástico, conocidos como cultivos bidimensionales. Estos modelos son económicos y fáciles de usar para probar nuevos fármacos, pero tienen un gran defecto: son muy difíciles de crear directamente a partir del tejido tumoral fresco de un paciente. A menudo, las células mueren antes de que puedan ser estudiadas o se ven abrumadas por las bacterias. En años recientes, un enfoque diferente ha ganado popularidad: cultivar tumores en diminutos cúmulos tridimensionales llamados organoides, o cultivarlos dentro de ratones especiales. Aunque estos métodos funcionan mejor, son costosos y complejos. La pregunta seguía siendo si el viejo y sencillo método de cultivo plano podría revivir para funcionar de manera fiable para los pacientes, ofreciendo una forma más barata y rápida de estudiar la enfermedad sin perder las características únicas del tumor individual.

Un equipo de investigadores del Centro Médico Universitario de Rostock, en Alemania, se propuso responder a esta pregunta revisando casi una década de trabajo con muestras de cáncer colorrectal. Examinaron 158 muestras de tejido tomadas de 136 pacientes entre 2015 y 2023. Algunas de estas muestras procedían directamente de los tumores de los pacientes, mientras que otras provenían de tumores que habían sido cultivados previamente en ratones, un proceso que ayuda a limpiar el tejido de bacterias y enriquece las células cancerosas. Los investigadores probaron doce entornos líquidos diferentes, o medios, para ver cuáles permitirían que las células cancerosas sobrevivieran y se multiplicaran. Estos incluían recetas antiguas que contenían suero animal y mezclas más nuevas, cuidadosamente definidas, que no contienen productos animales pero sí incluyen factores de crecimiento específicos. También probaron si la adición de un compuesto químico específico, conocido como inhibidor de ROCK, ayudaba a las células a adherirse al plato y a sobrevivir al estrés de ser trasladadas del cuerpo al laboratorio.

Los resultados mostraron que las viejas formas de cultivar estas células eran, de hecho, ineficientes, pero los nuevos métodos cambiaron las reglas del juego. Cuando los investigadores utilizaron los medios más nuevos, definidos y libres de suero, la tasa de éxito aumentó significamente en comparación con las recetas más antiguas que contenían suero. La adición del inhibidor de ROCK proporcionó un impulso adicional, convirtiendo intentos fallidos en éxitos en muchos casos. Quizás lo más importante fue que el uso de tejido que había sido cultivado en ratones primero demostró ser una estrategia poderosa. Los cultivos derivados de estos tumores cultivados en ratones tuvieron éxito aproximadamente el 58 por ciento de las veces, en comparación con solo el 39 por ciento para el tejido fresco tomado directamente de los pacientes. Cuando el equipo utilizó ambos enfoques juntos —intentando primero con el tejido fresco y recurriendo después al tejido cultivado en ratones si este fallaba— lograron crear una línea celular estable de más del 80 por ciento de los especímenes. Esta tasa de éxito es ahora comparable a los métodos de organoides tridimensionales, más costosos y complejos, lo que sugiere que el modelo sencillo de cultivo plano es, una vez más, una herramienta viable y eficiente para la medicina de precisión.

A pesar de estos éxitos técnicos, los investigadores descubrieron que no podían predecir qué tumores crecerían y cuáles fallarían basándose en la historia médica del paciente o en la composición genética específica del cáncer. Analizaron factores como la edad del paciente, la etapa del cáncer, el tamaño del tumor y mutaciones genéticas específicas, pero ninguna de estas pistas indicó de manera fiable si un cultivo sería exitoso. Esto es, en realidad, un hallazgo positivo para la comunidad científica, ya que significa que la colección de líneas celulares resultante no está sesgada hacia un tipo específico de paciente o un subgrupo genético particular. El panel de líneas celulares representa la diversidad total del cáncer colorrectal, lo que lo convierte en un recurso justo y representativo para probar nuevos tratamientos.

El estudio también reveló un vínculo sorprendente entre la capacidad de un tumor para crecer en un plato y el desenlace del paciente. Los pacientes cuyos tumores establecieron con éxito una línea celular en el laboratorio tendieron a tener tiempos de supervivencia más cortos en comparación con aquellos cuyos tumores no lograron crecer, incluso tras tener en cuenta la etapa del cáncer y si la cirugía eliminó toda la enfermedad visible. Los investigadores sugieren que los tumores capaces de prosperar fuera del cuerpo en un plato podrían ser inherentemente más agresivos dentro del cuerpo. Sin embargo, advierten que esta observación no fue el objetivo principal del estudio y necesita ser confirmada en grupos de pacientes más grandes antes de que se puedan extraer conclusiones firmes.

En última instancia, este trabajo demuestra que con la combinación adecuada de medios modernos y definidos, un aditivo químico útil y un plan de respaldo utilizando tejido cultivado en ratones, los científicos pueden ahora crear de manera fiable líneas celulares bidimensionales simples a partir de pacientes con cáncer colorrectal. Este enfoque ofrece una forma rentable y escalable de estudiar la enfermedad y probar fármacos, sin la necesidad de estructuras tridimensionales complejas o modelos animales costosos. La colección de líneas celulares resultante proporciona una ventana amplia e imparcial hacia la enfermedad, lista para ayudar a los investigadores a desarrollar mejores tratamientos para la diversa población de personas afectadas por el cáncer colorrectal.