Beyond organoids: restoring the value of patient-derived two- dimensional colorectal cancer models
这项研究表明，利用定型无血清培养基、ROCK抑制剂Y-27632以及患者来源的异种移植备份策略，可以高效地建立患者来源的二维结直肠癌细胞系，其成功率与类器官相当且不存在临床或分子偏差，同时暗示成功的离体生长可能与患者较差的生存率相关。
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结直肠癌是一种发生在大肠的疾病，目前仍是全球范围内最常见且最致命的癌症形式之一。为了有效地对抗这种疾病，科学家需要了解单个肿瘤的行为以及哪些药物可以阻止它们。几十年来，研究人员一直依赖于在塑料培养皿中生长扁平层的癌细胞，这被称为二维培养。这些模型成本低廉且易于使用，用于测试新药，但它们有一个重大缺陷：很难直接从患者新鲜的肿瘤组织中创建。通常，细胞在能够被研究之前就会死亡，或者被细菌淹没。近年来，另一种方法变得流行起来：在被称为类器官的微小三维集群中生长肿瘤，或者在特殊的实验鼠体内生长它们。虽然这些方法效果更好，但既昂贵又复杂。问题在于，旧的、简单的扁平培养法是否可以被重新启用并可靠地应用于患者，从而为研究这种疾病提供一种更便宜、更快速的方法，同时又不丢失单个肿瘤的独特特征。
德国罗斯托克大学医学中心的一个研究小组致力于回答这个问题，他们回顾了近十年来关于结直肠癌样本的研究工作。他们在2015年至2023年间检查了来自136名患者的158份组织样本。其中一些样本直接取自患者的肿瘤，而另一些则来自此前在小鼠体内生长的肿瘤，这一过程有助于清除组织中的细菌并富集癌细胞。研究人员测试了十二种不同的液体环境（或称培养基），以观察哪些环境能让癌细胞存活并增殖。这些环境包括含有动物血清的旧配方，以及包含特定生长因子但不含动物制品的较新的、经过精确定义的混合物。他们还测试了添加一种被称为 ROCK 抑制剂的特定化合物，是否有助于细胞粘附在培养皿上并度过从体内转移到实验室过程中的压力。
结果表明，旧的细胞生长方式确实效率低下，但新方法改变了局面。当研究人员使用较新的、经过精确定义的无血清培养基时，成功率与含有血清的旧配方相比有了显著提升。添加 ROCK 抑制剂进一步提供了助力，在许多情况下将失败的尝试转化为了成功的案例。或许最重要的一点是，使用先在小鼠体内生长的组织被证明是一种强大的策略。源自这些小鼠生长肿瘤的培养物的成功率约为 58%，而直接取自患者新鲜组织的成功率仅为 39%。当团队结合使用这两种方法时——即先尝试新鲜组织，如果失败则转而使用小鼠生长的组织作为后备方案——他们能够为超过 80% 的标本建立稳定的细胞系。这一成功率现在已可以媲美更昂贵且复杂的三维类器官方法，这表明简单的扁平培养模型再次成为精准医疗中可行且高效的工具。
尽管取得了这些技术上的成功，研究人员发现，他们无法根据患者的病史或癌症的具体遗传特征来预测哪些肿瘤会生长，哪些会失败。他们研究了诸如患者年龄、癌症分期、肿瘤大小以及特定基因突变等因素，但这些线索都无法可靠地指示培养是否会成功。这对于科学界来说实际上是一个积极的发现，因为这意味着所得的细胞系收藏并不会偏向于特定类型的患者或特定的遗传亚群。该细胞系库代表了结直肠癌的完整多样性，是一个公平且具有代表性的资源，用于测试新的疗法。
这项研究还揭示了肿瘤在培养皿中生长的能力与患者预后之间令人惊讶的联系。与那些未能成功生长的肿瘤相比，那些在实验室中成功建立细胞系的患者，其生存时间往往较短，即使在考虑了癌症分期以及手术是否切除了所有可见病灶之后也是如此。研究人员认为，能够在体外培养皿中茁壮成长的肿瘤，其在体内可能本质上更具侵略性。然而，他们提醒说，这一观察结果并不是研究的主要目标，在得出任何定论之前，需要在更大规模的患者群体中进行确认。
最终，这项工作证明，通过结合现代化的、精确定义的培养基、一种有益的化学添加剂以及利用小鼠生长组织作为后备方案，科学家现在可以可靠地从结直肠癌患者身上建立简单的二维细胞系。这种方法提供了一种具有成本效益且可扩展的方式来研究该疾病并测试药物，无需使用复杂的三维结构或昂贵的动物模型。由此产生的细胞系收藏为研究该疾病提供了一个广泛且无偏见的窗口，准备好帮助研究人员为受结直肠癌影响的多元化人群开发更好的治疗方法。
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