QSAR model for the evaluation of biological active molecules on estrogen positive breast cancer

لا يزال سرطان الثدي يمثل أحد أكثر التحديات استمراراً في الطب الحديث، لا سيما عندما يكون المرض مدفوعاً بفرط تعبير مستقبلات هرمونية محددة. لعقود من الزمن، كان النهج المعياري هو حجب هذه المستقبلات باستخدام العلاجات الهرمونية، ومع ذلك، غالباً ما تتعلم الخلا السرطانية مقاومة هذه العلاجات، مما يجعلها غير فعالة. وفي البحث عن حلول جديدة، وجه العلماء اهتمامهم إلى الآلات المجهرية داخل الخلايا، وتحديداً بروتين يسمى "توبوإيزوميريز IIα" (topoisomerase IIα). يعمل هذا البروتين كمدير جزيئي، حيث يقوم بفك تشابك وإدارة خيوط الحمض النووي (DNA) الطويلة التي تحمل التعليمات الجينية. وعندما يكون هذا البروتين مفرط النشاط، كما هو الحال غالباً في الخلايا السرطانية، فإنه يصبح هدفاً رئيسياً لأدوية جديدة. كما يبحث الباحثون عن جزيئات يمكنها الانزلاق بين طبقات الحمض النووي، تماماً مثل كتاب يُنزلق بين الصفحات، لتعطيل قدرة الخلية على نسخ نفسها. والهدف هو إيجدار مركبات يمكنها الارتباط بهذا البروتين وبالحمض النووي الذي يديره، مما يؤدي إلى إيقاف السرطان في مساره دون إلحاق الضرر بالمريض.

ولإيجاد هذه الأدوية المحتملة، طور فريق من الباحثين في جامعة غواناخواتو في المكسيك نموذجاً متطوراً يعتمد على الكمبيوتر. وبدلاً من اختبار آلاف المواد الكيميائية في المختبر، وهو أمر بطيء ومكلف، استخدموا طريقة تسمى "علاقة البنية بالنشاط الكمي"، أو QSAR. يتعامل هذا النهج مع الشكل والتركيب الإلكتروني للجزيء كمجموعة من الأدلة التي تتنبأ بمدى جودة محاربته للسرطان. ركز الفريق على سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، باستخدام سلالة خلوية محددة تُعرف باسم MCF-7، والتي تحاكي سلوك المرض لدى المرضى. بدأوا بإنشاء مخطط رقمي، أو "فارماكوفور" (pharmacophore)، بناءً على أدوية معروفة تتفاعل بنجاح مع الحمض النووي وتوبوإيزوميريز IIα. حدد هذا المخطط السمات الأساسية التي يجب أن يمتلكها الجزيء ليعمل، مثل حلقات عطرية محددة تسمح له بالتراص مقابل الحمض النووي، ومجموعات كيميائية تشكل روابط هيدروجينية لتثبيته في مكانه.

باستخدام هذا المخطط، قام الباحثون بفحص مكتبة واسعة من الهياكل الكيميائية من قواعد بيانات عامة. واختاروا مجموعة من الجزيئات التي تطابق السمات المطلوبة وتمتلك المستوى المناسب من الفعالية ضد الخلايا السرطانية. ولفهم كيفية سلوك هذه الجزيئات، أجرى الفريق عمليات محاكاة حاسوبية مفصلة. حيث قاموا بحساب الشكل ثلاثي الأبعاد لكل جزيء وحللوا خصائصه الإلكترونية، باحثين في كيفية توزيع الإلكترونات عبر الهيكل. وكان الاكتشاف الرئيسي في عملهم هو أهمية سمة إلكترونية محددة تُعرف باسم "أثر عزم رباعي الأقطاب" (trace of the quadrupole moment). وببساءة، يصف هذا كيف يتوزع الشحن الكهربائي داخل الجزيء. وجد الباحثون أن الجزيئات ذات التوزيع المحدد لهذا الشحن كانت أفضل بكثير في الارتباط بالهدف السرطاني. ودمجوا هذه الرؤية الإلكترونية مع القياسات التقليدية للشكل الجزيئي لبناء معادلة تنبؤية. نجحت هذه المعادلة في ربط الخصائص الفيزيائية للجزيئات بقدرتها على قتل الخلايا السرطانية، مع تأكيد الاختبارات الإحصائية أن النموذج قوي وموثوق.

لم يتوقف البحث عند مرحلة التنبؤ؛ بل نظر الفريق أيضاً في كيفية سلوك هذه الجزيئات داخل جسم الإنسان. فقد أجروا محاكاة حاسوبية لتقدير مدى جودة امتصاص الأدوية، وكيف سيتم تكسيرها بواسطة الكبد، وما إذا كانت قد تسبب سمية. ومن بين العديد من المرشحين الذين تم اختبارهم، برزت أربعة جزيئات واعدة بشكل خاص. شمل ذلك المركبات المصنفة 4a و5a و5b ومركب كيميائي محدد يُعرف باسم CID2948. أظهرت هذه المرشحات احتمالية عالية لامتصاص الجسم لها عن طريق الفم، وأظهرت خطراً أقل في إحداث آثار جانبية خطيرة مقارنة بالأدوية الموجودة. كما قارن الباحثون أفضل مرشح لديهم، CID2948، مع عقار مرجعي معروف وهو "دوكسوروبيسين" (doxorubicin)، لمعرفة كيف سيصمدان بمرور الوقت. وأجروا محاكاة ضخمة استمرت 500 نانو ثانية، وهو وقت طويل جداً في عالم الحركة الجزيئية، لمراقبة كيفية تفاعل الدواء والبروتين والحمض النووي معاً.

كشفت نتائج هذه المحاكاة الطويلة عن اختلاف رائع في كيفية عمل الأدوية. فالعقار المرجعي، دوكسوروبيسين، مال إلى الارتباط بقوة بالبروتين نفسه، مكوناً عدة روابط هيدروجينية أبقت مكانه ثابتاً. في المقابل، أظهر المرشح الجديد، CID2948، سلوكاً مختلفاً؛ حيث تفاعل بقوة أكبر مع شريط الحمض النووي، مكوناً روابط مستقرة أبقت المعقد متماسكاً. حافظ كلا الجزيئين على استقرار البروتين طوال فترة المحاكاة، مما يشير إلى إمكانية إقفال الآلية في مكانها بفعالية. وتشير الدراسة إلى أن قدرة الجزيء الجديد على التفاعل مع الحمض النووي، جنباً إلى جنب مع خصائصه الإلكترونية المواتية وملفه التعريفي المنخفض السمية، تجعل منه مرشحاً قوياً لمزيد من التطوير. ومن خلال إثبات أن شكل وشحنة الجزيء الإلكترونية يمكن ضبطهما لتحسين القدرة على محاربة السرطان، يوفر هذا العمل مساراً واضحاً نحو تصميم الجيل القادم من العلاجات التي يمكن أن تتغلب على المقاومة المشهودة في العلاجات الحالية.