QSAR model for the evaluation of biological active molecules on estrogen positive breast cancer

स्तन कैंसर आधुनिक चिकित्सा में सबसे निरंतर चुनौतियों में से एक बना हुआ है, विशेष रूप से जब यह बीमारी विशिष्ट हार्मोन रिसेप्टर्स के अत्यधिक उत्पादन (overexpression) द्वारा संचालित होती है। दशकों से, मानक दृष्टिकोण इन रिसेप्टर्स को हार्मोनल थेरेपी के माध्यम से रोकना रहा है, फिर भी कैंसर कोशिकाएं अक्सर इन उपचारों के प्रति प्रतिरोध विकसित कर लेती हैं, जिससे वे अप्रभावी हो जाते हैं। नए समाधानों की खोज में, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के भीतर सूक्ष्म मशीनरी की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया है, विशेष रूप से एक प्रोटीन जिसे टोपोइज़ोमेरेज़ IIα (topoisomerase IIα) कहा जाता है। यह प्रोटीन एक आणविक प्रबंधक (molecular manager) के रूप में कार्य करता है, जो आनुवंशिक निर्देशों को ले जाने वाले डीएनए (DNA) के लंबे धागों को सुलझाने और प्रबंधित करने का काम करता है। जब यह प्रोटीन अत्यधिक सक्रिय होता है, जैसा कि अक्सर कैंसर कोशिकाओं में होता है, तो यह नए ड्रग्स के लिए एक प्रमुख लक्ष्य बन जाता है। शोधकर्ता उन अणुओं की भी तलाश करते हैं जो डीएनए की परतों के बीच फिसल सकते हैं, ठीक वैसे ही जैसे किसी किताब को पन्नों के बीच डाला जाता है, ताकि कोशिका की स्वयं की नकल (copy) करने की क्षमता को बाधित किया जा सके। लक्ष्य ऐसे यौगिकों को खोजना है जो इस प्रोटीन और इसके द्वारा प्रबंधित डीएनए पर लॉक हो सकें, जिससे रोगी को नुकसान पहुंचाए बिना कैंसर को उसके मार्ग में रोक दिया जाए।

इन संभावित औषधियों को खोजने के लिए, मैक्सिको के यूनिवर्सिडाड डी गुआनाहुआतो (Universidad de Guanajuato) की शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक परिष्कृत कंप्यूटर-आधारित मॉडल विकसित किया। प्रयोगशाला में हजारों रसायनों का परीक्षण करने के बजाय, जो धीमा और महंगा होता है, उन्होंने 'क्वांटिटेटिव स्ट्रक्चर-एक्टिविटी रिलेशनशिप' (QSAR) नामक विधि का उपयोग किया। यह दृष्टिकोण अणु के आकार और इलेक्ट्रॉनिक संरचना को सुरागों के एक सेट के रूप में मानता है जो यह भविष्यवाणी करते हैं कि वह कैंसर से कितनी अच्छी तरह लड़ सकता है। टीम ने एस्ट्रोजन-पॉजिटिव स्तन कैंसर पर ध्यान केंद्रित किया, जिसमें MCF-7 नामक एक विशिष्ट सेल लाइन का उपयोग किया गया, जो रोगियों में बीमारी के व्यवहार की नकल करती है। उन्होंने एक डिजिटल ब्लूप्रिंट, या फार्माफोर (pharmacophore) बनाने से शुरुआत की, जो ज्ञात दवाओं पर आधारित था जो डीएनए और टोपोइज़ोमेरेज़ IIα के साथ सफलतापूर्वक परस्पर क्रिया करती हैं। इस ब्लूप्रिंट ने उन आवश्यक विशेषताओं की पहचान की जो एक अणु में होनी चाहिए ताकि वह काम कर सके, जैसे कि विशिष्ट एरोमैटिक रिंग्स जो इसे डीएनए के विरुद्ध रखने में मदद करती हैं और रासायनिक समूह जो इसे अपनी जगह पर बनाए रखने के लिए हाइड्रोजन बॉन्ड बनाते हैं।

इस ब्लूपर्नीट का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने सार्वजनिक डेटाबेस से रासायनिक संरचनाओं के एक विशाल पुस्तकालय की स्क्रीनिंग की। उन्होंने उन अणुओं के एक समूह का चयन किया जो आवश्यक विशेषताओं से मेल खाते थे और जिनमें कैंसर कोशिकाओं के विरुद्ध उचित स्तर की क्षमता (potency) थी। इन अणुओं के व्यवहार को समझने के लिए, टीम ने विस्तृत कंप्यूटर सिमुलेशन किए। उन्होंने प्रत्येक अणु के त्रि-आयामी आकार की गणना की और उनके इलेक्ट्रॉनिक गुणों का विश्लेषण किया, यह देखते हुए कि इलेक्ट्रॉन उनकी संरचना में कैसे वितरित हैं। उनके कार्य में एक महत्वपूर्ण खोज एक विशिष्ट इलेक्ट्रॉनिक विशेषता थी जिसे 'ट्रेस ऑफ द क्वाड्रुपोल मोमेंट' (trace of the quadrupole moment) कहा जाता है। सरल शब्दों में, यह बताता है कि अणु के भीतर विद्युत आवेश (electrical charge) कैसे फैला हुआ है। शोधकर्ताओं ने पाया कि विशिष्ट वितरण वाले अणु कैंसर लक्ष्य के साथ जुड़ने में बहुत बेहतर थे। उन्होंने इस इलेक्ट्रॉनिक अंतर्दृश को पारंपरिक आणविक आकार के मापों के साथ जोड़कर एक भविष्य कहने वाला समीकरण बनाया। इस समीकरण ने सफलतापूर्वक अणुओं की भौतिक विशेषताओं को कैंसर कोशिकाओं को मारने की उनकी क्षमता से जोड़ा, और सांख्यिकीय परीक्षणों ने पुष्टि की कि मॉडल मजबूत और विश्वसनीय था।

अध्ययन केवल भविष्यवाणी तक ही सीमित नहीं था; टीम ने यह भी देखा कि ये अणु मानव शरीर के भीतर कैसे व्यवहार करेंगे। उन्होंने यह अनुमान लगाने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन चलाए कि दवाओं को कितनी अच्छी तरह अवशोषित किया जाएगा, उन्हें यकृत (liver) द्वारा कैसे तोड़ा जाएगा, और क्या वे विषाक्तता पैदा कर सकते हैं। परीक्षण किए गए कई उम्मीदवारों में से, चार अणु विशेष रूप से आशाजनक रूप से उभरे। इनमें 4a, 5a, 5b लेबल वाले यौगिक और एक विशिष्ट रसायन CID2948 शामिल थे। इन उम्मीदवारों ने मौखिक रूप से लिए जाने पर शरीर द्वारा अवशोषित होने की उच्च संभावना दिखाई और मौजूदा दवाओं की तुलना में खतरनाक दुष्प्रभावों को ट्रिगर करने का कम जोखिम प्रदर्शित किया। शोधकर्ताओं ने अपने सबसे अच्छे उम्मीदवार, CID2948 की तुलना एक प्रसिद्ध संदर्भ दवा, डॉक्सोरूबिसिन (doxorubicin) से की, ताकि वे समय के साथ कैसे टिकते हैं, यह देखा जा सके। उन्होंने 500 नैनोसेकंड का एक विशाल सिमुलेशन चलाया, जो आणविक गति की दुनिया में एक अविश्वसनीय रूप से लंबा समय है, ताकि यह देख सकें कि दवा, प्रोटीन और डीएनए आपस में कैसे क्रिया करते हैं।

इन लंबे सिमुलेशन के परिणामों ने यह खुलासा किया कि दवाएं कैसे काम करती हैं, जो एक दिलचस्प अंतर को दर्शाता है। संदर्भ दवा, डॉक्सोरूबिसिन, प्रोटीन के साथ मजबूती से जुड़ने की प्रवृत्ति रखती है, जिससे कई हाइड्रोजन बॉन्ड बनते हैं जो इसे स्थिर रखते हैं। इसके विपरीत, नया उम्मीदवार CID2948 एक अलग व्यवहार दिखाता है। इसने डीएनए स्ट्रैंड के साथ अधिक मजबूती से परस्पर क्रिया की, जिससे स्थिर संबंध बने जो इस जटिल संरचना को थामे रखते हैं। दोनों अणुओं ने सिमुलेशन के दौरान प्रोटीन को स्थिर रखा, जिससे पता चलता है कि वे मशीनरी को प्रभावी ढंग से लॉक कर सकते हैं। अध्ययन का सुझाव है कि डीएनए के साथ परस्पर क्रिया करने की नए अणु की क्षमता, इसके अनुकूल इलेक्ट्रॉनिक गुणों और कम विषाक्तता प्रोफाइल के साथ मिलकर, इसे आगे के विकास के लिए एक मजबूत उम्मीदवार बनाती है। यह सिद्ध करके कि एक अणु के आकार और इलेक्ट्रॉनिक आवेश को कैंसर से लड़ने की क्षमता में सुधार के लिए ट्यून किया जा सकता है, यह कार्य अगली पीढ़ी के उपचारों को डिजाइन करने के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है जो वर्तमान उपचारों में देखी जाने वाली प्रतिरोध क्षमता को दूर कर सकते हैं।