QSAR model for the evaluation of biological active molecules on estrogen positive breast cancer

Borstkanker blijft een van de meest hardnekkige uitdagingen in de moderne geneeskunde, vooral wanneer de ziekte wordt gedreven door de overexpressie van specifieke hormoonreceptoren. Decennialang was de standaardaanpak om deze receptoren te blokkeren met hormonale therapieën, maar kankercellen leren vaak om zich tegen deze behandelingen te verzetten, waardoor ze ineffectief worden. In de zoektocht naar nieuwe oplossingen hebben wetenschappers hun aandacht gericht op de microscopische machinerie binnen cellen, specifiek een eiwit genaamd topoisomerase IIα. Dit eiwit fungeert als een moleculaire manager die de lange strengen DNA die genetische instructies dragen, ontwarren en beheren. Wanneer dit eiwit overactief is, zoals vaak het geval is bij kankercellen, wordt het een primair doelwit voor nieuwe medicijnen. Onderzoekers kijken ook naar moleculen die tussen de lagen van het DNA kunnen glippen, net zoals een boek tussen de pagina's wordt geschoven, om het vermogen van de cel om zichzelf te kopiëren te verstoren. Het doel is om verbindingen te vinden die aan dit eiwit en het door het eiwit beheerde DNA kunnen binden, om de kanker in haar sporen te stoppen zonder de patiënt schade toe te brengen.

Om deze potentiële medicijnen te vinden, heeft een team onderzoekers aan de Universidad de Guanajuato in Mexico een geavanceerd computergebaseerd model ontwikkeld. In plaats van duizenden chemicaliën in een laboratorium te testen, wat traag en duur is, gebruikten zij een methode genaamd kwantitatieve structuur-activiteitsrelatie, of QSAR. Deze benadering behandelt de vorm en de elektronische samenstelling van een molecuul als een reeks aanwijzingen die voorspellen hoe goed het kanker kan bestrijden. Het team richtte zich op oestrogeenpositieve borstkanker, gebruikmakend van een specifieke cellijn die bekend staat als MCF-7, die het gedrag van de ziekte bij patiënten nabootst. Ze begonnen met het maken van een digitaal blauwdruk, of farmacofoor, gebaseerd op bekende medicijnen die succesvol interageren met DNA en topoisomerase IIα. Deze blauwdruk identificeerde de essentiële kenmerken die een molecuul moet hebben om te werken, zoals specifieke aromatische ringen die het mogelijk maken om tegen het DNA te stapelen en chemische groepen die waterstofbruggen vormen om het op zijn plaats te houden.

Met behulp van deze blauwdruk screenden de onderzoekers een uitgebreide bibliotheek van chemische structuren uit publieke databases. Ze selecteerden een groep moleculen die aan de vereiste kenmerken voldeden en de juiste mate van potentie tegen de kankercellen bezaten. Om te begrijpen hoe deze moleculen zich gedragen, voerde het team gedetailleerde computersimulaties uit. Ze berekenden de driedimensionale vorm van elk molecuul en analyseerden de elektronische eigenschappen, waarbij ze keken naar hoe elektronen over de structuur verdeeld zijn. Een belangrijke ontdekking in hun werk was het belang van een specifiek elektronisch kenmerk dat bekend staat als de spoor van het kwadrupoolmoment. In eenvoudige bewoordingen beschrijft dit hoe de elektrische lading binnen het molecuul is verspreid. De onderzoekers ontdekten dat moleculen met een specifieke distributie van deze lading veel beter waren in het binden aan het kankerceldoelwit. Ze combineerden dit elektronische inzicht met traditionele metingen van de moleculaire vorm om een voorspellende vergelijking op te stellen. Deze vergelijking koppelde de fysieke kenmerken van de moleculen succesvol aan hun vermogen om kankercellen te doden, waarbij statistische tests bevestigden dat het model robuust en betrouwbaar was.

De studie stopte niet bij voorspelling; het team keek ook naar hoe deze moleculen zich in een menselijk lichaam zouden gedragen. Ze voerden computersimulaties uit om te schatten hoe goed de medicijnen zouden worden geabsorbeerd, hoe ze door de lever zouden worden afgebroken en of ze toxiciteit zouden veroorzaken. Onder de vele geteste kandidaten vielen vier moleculen bijzonder op als zeer veelbelovend. Deze omvatten verbindingen aangeduid als 4a, 5a, 5b en een specifieke chemische stof geïdentificeerd als CID2948. Deze kandidaten vertoonden een hoge waarschijnlijkheid van absorptie door het lichaam indien oraal ingenomen, en toonden een lager risico op het triggeren van gevaarlijke bijwerkingen in vergelijking met bestaande medicijnen. De onderzoekers vergeleken hun beste kandidaat, CID2948, ook met een bekend referentiemedicijn, doxorubicine, om te zien hoe ze het in de loop van de tijd hielden. Ze voerden een massale simulatie uit die 500 nanoseconden duurde, wat een ongelooflijk lange tijd is in de wereld van moleculaire beweging, om te kijken hoe het medicijn, het eiwit en het DNA met elkaar interageerden.

De resultaten van deze lange simulaties onthulden een fascinerend verschil in de werking van de medicijnen. Het referentiemedicijn, doxorubicine, had de neiging om stevig aan het eiwit zelf te binden, waarbij het verschillende waterstofbruggen vormde die het verankerd hielden. In contrast hiermee vertoonde de nieuwe kandidaat, CID2948, een ander gedrag. Het interageerde sterker met de DNA-streng, waarbij het stabiele verbindingen vormde die het complex bij elkaar hielden. Beide moleculen hielden het eiwit stabiel tijdens de simulatie, wat suggereert dat ze de machinerie effectief in bedwang kunnen houden. De studie suggereert dat het vermogen van het nieuwe molecuul om met het DNA te interageren, gecombineerd met zijn gunstige elektronische eigenschappen en lagere toxiciteitsprofiel, het een sterke kandidaat maakt voor verdere ontwikkeling. Door te bewijzen dat de vorm en de elektronische lading van een molecuul kunnen worden afgestemd om het vermogen om kanker te bestrijden te verbeteren, biedt dit werk een duidelijk pad vooruit bij het ontwerpen van de volgende generatie behandelingen die de resistentie kunnen overwinnen die in de huidige therapieën wordt gezien.