DeepTMHMM2 enables accurate prediction of transmembrane protein topology and subcellular location

In jeder lebenden Zelle trennt eine dünne, ölige Barriere die innere Welt von der äußeren. Diese Barriere, bekannt als Membran, ist nicht nur eine Wand, sondern ein dynamischer Torwächter, der kontrolliert, was hinein- und hinausgelangt. Um zu funktionieren, verlassen sich Zellen auf spezielle Proteine, die innerhalb dieser Membran sitzen und als Kanäle, Sensoren oder Anker fungieren. Einige dieser Proteine erstrecken sich über die gesamte Barriere hinweg, wie ein Tunnel, der sich durch einen Berg bohrt, während andere auf der Oberfläche sitzen oder nur teilweise eintauchen. Wissenschaftler sind schon lange in der Lage, die Proteine abzubilden, die die Barriere vollständig durchqueren, indem sie die Segmente identifizieren, die die Membran durchdringen, und bestimmen, in welche Richtung sie zeigen. Dennoch blieb ein erheblicher Teil dieser molekularen Strukturen ein Rätsel: die Teile, die in der Nähe der Oberfläche schweben oder eintauchen, ohne jemals vollständig auf die andere Seite zu gelangen. Das Verständnis der vollständigen Form und Lage dieser Proteine ist entscheidend, da ihre Struktur bestimmt, wie sie funktionieren, und ohne eine vollständige Karte bleibt unser Verständnis darüber, wie Zellen operieren, fragmentiert.

Forscher haben nun ein neues Werkzeug namens DeepTMHMM2 entwickelt, um dieses fehlende Puzzleteil zu lösen. Während frühere Methoden in der Lage waren, die Segmente eines Proteins genau vorherzusagen, die die gesamte Membran durchspannen, scheiterten sie an der Identifizierung der subtileren, partiellen Insertionen. Diese partiellen Segmente umfassen re-entrante Regionen, die in die Membran eintauchen und wieder herauskommen, ohne sie zu durchqueren, sowie Grenzflächen-Helices (interfacial helices), die entlang der Grenze der Membran sitzen, ohne sie vollständig zu penetrieren. Das neue System ist das erste, das diese nicht-durchquerenden Segmente erfolgreich neben den traditionellen Segmenten vorhersagt. Darüber hinaus geht es einen Schritt weiter, indem es genau bestimmt, zu welcher der siebzehn verschiedenen biologischen Membranen in einer Zelle ein Protein gehört, anstatt nur zu raten, dass es sich in „einer“ Membran befindet. Durch das Training mit riesigen Datenmengen lernte das Werkzeug, die komplexen Muster zu erkennen, die diese schwer fassbaren Strukturen definieren, wobei es eine hohe Genauigkeit bei den Standard-Durchquerungssegmenten erreichte und gleichzeitig diese zuvor übersehenen Merkmale meisterte.

Als die Forscher dieses neue Werkzeug auf eine massive Datenbank bekannter Proteine anwandten, enthüllten die Ergebnisse eine überraschende Wahrheit über die Architektur des Lebens. Sie fanden heraus, dass diese nicht-durchquerenden Segmente keine seltenen Anomalien sind, sondern ein häufiges Merkmal des Transmembran-Proteoms. Tatsächlich zeigte die Analyse, dass Grenzflächen-Helices in fast einem Viertel aller Proteine vorhanden sind, die die Membran in einer Spiralform durchqueren. Diese Entdeckung verändert das Bild davon, wie diese Proteine aufgebaut sind, und zeigt, dass sie weita viel komplexer und vielfältiger sind als bisher angenommen. Das Werkzeug lernte erfolgreich, diese zusätzlichen Elemente vorherzusagen, und bewies damit, dass die Grenzen von Membranproteinen nicht nur einfache Linien von Ein- und Ausgängen sind, sondern eine reiche Landschaft partieller Interaktionen umfassen, die für die biologische Funktion essenziell sind.