DeepTMHMM2 enables accurate prediction of transmembrane protein topology and subcellular location

In elke levende cel vormt een dunne, olieachtige barrière een scheiding tussen de binnenwereld en de buitenwereld. Deze barrière, bekend als een membraan, is niet slechts een muur maar een dynamische poortwachter die controleert wat er naar binnen gaat en naar buiten komt. Om te functioneren vertrouwen cellen op speciale eiwitten die zich binnen dit membraan bevinden en fungeren als kanalen, sensoren of ankers. Sommige van deze eiwitten strekken zich volledig door de barrière heen, zoals een tunnel die door een berg wordt geboord, terwijl andere op het oppervlak liggen of er slechts gedeeltelijk in duiken. Wetenschappers zijn al lang in staat om de eiwitten in kaart te brengen die de volledige breedte van het membraan doorkruisen, waarbij ze de segmenten identificeren die het membraan doorboren en bepalen welke kant ze op wijzen. Echter, een aanzienlijk deel van deze moleculaire structuren bleef een mysterie: de delen die nabij het oppervlak zweven of erin duiken zonder ooit volledig naar de andere kant te kruisen. Het begrijpen van de volledige vorm en locatie van deze eiwitten is cruciaal, omdat hun structuur bepaalt hoe ze werken, en zonder een volledige kaart blijft ons begrip van hoe cellen opereren gefragmenteerd.

Onderzoekers hebben nu een nieuwe tool ontwikkeld genaamd DeepTMHMM2 om dit ontbrekende puzzelstukje op te lossen. Waar eerdere methoden accuraat de segmenten van een eiwit konden voorspellen die het volledige membraan doorkruisen, faalden zij bij het identificeren van de subtielere, gedeeltelijke inserties. Deze gedeeltelijke segmenten omvatten re-entante regio's, die in het membraan duiken en weer naar buiten komen zonder te kruisen, en interfaciale helices, die langs de grens van het membraan liggen zonder het volledig te penetreren. Het nieuwe systeem is de eerste die deze niet-kruisende segmenten succesvol voorspelt naast de traditionele segmenten. Bovendien gaat het een stap verder door exact te bepalen aan welk van de zeventien verschillende biologische membranen in een cel een eiwit behoort, in plaats van enkel te gokken dat het in "een" membraan zit. Door te trainen op enorme hoeveelheden data, leerde de tool de complexe patronen te herkennen die deze vluchtige structuren definiëren, waarbij het een hoge nauwkeurigheid bereikte voor de standaard kruisende segmenten en tegelijkertijd deze voorheen over het hoofd geziene kenmerken onder de knie kreeg.

Toen de onderzoekers deze nieuwe tool toepasten op een massale database van bekende eiwitten, onthulden de resultaten een verrassende waarheid over de architectuur van het leven. Ze ontdekten dat deze niet-kruisende segmenten geen zeldzame anomalieën zijn, maar een veelvoorkomend kenmerk van het transmembraan proteoom. Sterker nog, de analyse toonde aan dat interfaciale helices aanwezig zijn in bijna een kwart van alle eiwitten die het membraan in een spiraalvormige vorm doorkruisen. Deze ontdekking verandert het beeld van hoe deze eiwitten zijn opgebouwd, en laat zien dat ze veel complexer en gevarieerder zijn dan voorheen werd gedacht. De tool slaagde erin om deze extra elementen te voorspellen, wat bewijst dat de grenzen van membraaneiwitten niet alleen eenvoudige lijnen van in- en uitgang zijn, maar een rijk landschap van gedeeltelijke interacties bevatten die essentieel zijn voor de biologische functie.