Expression of the C-type lectin receptor CD205 on B cells mediates HIV-1 binding and trans infection of CD4+ T cells

HIV-1 ist ein Virus, das gelernt hat, sich im menschlichen Körper zu verstecken, speziell in einem Ruhezustand innerhalb bestimmter Immunzellen, den sogenannten CD4+-T-Zellen. Selbst wenn starke Medikamente das Virus unterdrücken, sodass es im Blut nicht mehr nachweisbar ist, bleiben diese verborgenen Reservoire bestehen und warten darauf, die Infektion neu zu starten, falls die Behandlung abgebrochen wird. Ein bedeutender Ort, an dem dieses Versteckspiel stattfindet, sind tief in den Lymphknoten, in spezialisierten Bereichen, die als B-Zell-Follikel bekannt sind. Hier treffen und kommunizieren zwei Arten von Immunzellen, B-Zellen und CD4+-T-Zellen, ständig miteinander, um die Verteidigung des Körpers zu koordinieren. Während B-Zellen hervorragend darin sind, Viren einzufangen und festzuhalten, um sie anderen Zellen zu präsentieren, können sie selbst nicht von HIV-1 infiziert werden, da ihnen die spezifischen „Türöffner“ fehlen, die das Virus zum Eindringen benötigt. Forscher vermuteten jedoch schon lange, dass genau dieser Akt des Festhaltens gefährlich sein könnte, da er B-Zellen dazu befähigt, als Brücke zu fungieren, indem sie das Virus aufnehmen und es direkt an eine nahegelegene T-Zelle weitergeben – ein hocheffizienter Transfer, der die üblichen Abwehrmechanismen des Körpers umgeht.

Jahrelang wussten Forscher, dass dieser Transfer stattfindet, aber sie kannten nicht die molekularen Schlüssel, die die Tür aufschließen. Sie verstanden, dass B-Zellen in den Lymphknoten verschiedene chemische Signale aus ihrer Umgebung erhalten, wie etwa Proteine namens CD40-Ligand, Interleukin-4 und Interferon-Gamma, die ihnen sagen, wie sie sich verhalten sollen. Die Frage war, ob eines dieser spezifischen Signale die B-Zelle in einen super-effizienten „Virusfänger“ verwandelt. In einer neuen Studie gingen Wissenschaftler der University of Pittsburgh auf die Suche nach der Antwort. Sie nahmen B-Zellen von menschlichen Spendern und setzten sie im Labor verschiedenen Kombinationen dieser chemischen Signale aus. Anschließend führten sie eine fluoreszierende Version von HIV-1 ein, um zu sehen, welche Zellen das Virus einfangen würden und wie gut sie es weitergeben könnten.

Die Ergebnisse waren eindeutig und spezifisch. Wenn B-Zellen mit einer Kombination aus CD40-Ligand und Interleukin-4 stimuliert wurden, wurden sie bemerkenswert gut darin, das Virus zu binden. Diese Zellen fingen nicht nur ein paar Viruspartikel ein; sie griffen sie mit einer solchen Effizienz, dass sie das Virus weitaus besser an CD4+-T-Zellen übertrugen als unter allen anderen getesteten Bedingungen. Im Gegensatz dazu fingen B-Zellen, die mit anderen Signalen, wie etwa jenen unter Beteiligung von Interferon-Gamma, kaum Viren ein. Die Forscher prüften auch, ob diese Fähigkeit lediglich ein Nebeneffekt davon war, dass die Zellen allgemein aktiv oder „wach“ wurden. Sie fanden heraus, dass zwar alle unterschiedlichen Signale die B-Zellen aktiver machten, aber nur die spezifische Kombination aus CD40-Ligand und Interleukin-4 sie für das Virus „klebrig“ machte. Dies bewies, dass die allgemeine Aktivierung nicht die Ursache war; etwas Spezifisches musste sich auf der Oberfläche der Zelle verändert haben.

Um herauszufinden, was diese spezifische Veränderung war, untersuchte das Team die genetischen Anweisungen innerhalb der B-Zellen. Sie nutzten eine Technik, die die Aktivität von tausenden Genen gleichzeitig liest, um zu sehen, welche durch die verschiedenen Signale aktiviert wurden. Sie entdeckten, dass die Kombination aus CD40-Ligand und Interleukin-4 zu einem massiven Anstieg der Produktion eines Proteins namens CD205 führte. Dieses Protein ist eine Art Rezeptor, eine Struktur auf der Zelloberfläche, die wie eine Hand fungiert, die ausgestreckt wird, um gezielt nach bestimmten Dingen zu greifen. Die Forscher bestätigten, dass dieses Protein tatsächlich in viel höherer Zahl auf der Oberfläche der Zellen vorhanden war, die gut im Einfangen von Viren waren. Anschließend beobachteten sie unter einem Mikroskop das Virus und das CD205-Protein in derselben Zelle. Sie sahen, dass die Viruspartikel und das CD205-Protein direkt nebeneinander lagen, was bestätigte, dass das Virus physisch an diesen Rezeptor bindet.

Um absolut sicher zu gehen, dass CD205 der entscheidende Schlüssel war, führten die Wissenschaftler ein Blocking-Experiment durch. Sie fügten vor der Einführung des Virus einen speziellen Antikörper hinzu – ein Protein, das darauf ausgelegt ist, an CD205 zu binden – zu den B-Zellen hinzu. Dieser Antikörper bedeckte die CD205-Rezeptoren und setzte die „Hände“ der Zelle effektiv auf eine Kappe. Als sie dies taten, verloren die B-Zellen ihre Fähigkeit, das Virus zu greifen. Das Virus konnte nicht mehr an die Zelloberfläche binden, und der Transfer zu den T-Zellen stoppte. Dieses Experiment bestätigte, dass CD205 der kritische Rezeptor ist, der es B-Zellen ermöglicht, HIV-1 einzufangen. Die Studie schloss auch andere bekannte virusfangende Proteine aus, die auf anderen Immunzellen vorkommen, und zeigte, dass B-Zellen diese gleichen Werkzeuge nicht nutzen. Stattdessen verlassen sie sich auf diesen spezifischen Rezeptor, der durch die natürlichen Signale in den Lymphknoten verstärkt wird.

Diese Entdeckung verändert unser Verständnis des verborgenen Reservoirs von HIV-1. Sie legt nahe, dass in den Lymphknoten das natürliche Gespräch zwischen B-Zellen und T-Zellen, getrieben durch Signale wie CD40-Ligand und Interleukin-4, unbeabsichtigt eine perfekte Umgebung schafft, in der das Virus eine Mitfahrgelegenheit findet. Das Virus nutzt die eigene Maschinerie der B-Zelle, um mit hoher Effizienz von einer Zelle zur nächsten zu gelangen, was ihm hilft, verborgen und beständig zu bleiben. Durch die Identifizierung von CD205 als das spezifische Werkzeug, das das Virus nutzt, weist diese Arbeit auf ein neues Ziel für zukünftige Therapien hin. Wenn es Wissenschaftlern gelingt, einen Weg zu finden, diese spezifische Interaktion in den Lymphknoten zu blockieren, könnten sie das Virus daran hindern, sich innerhalb dieser verborgenen Reservoire auszubreiten, was einen neuen Weg zur Kontrolle oder potenziellen Heilung der Infektion eröffnet.