Expression of the C-type lectin receptor CD205 on B cells mediates HIV-1 binding and trans infection of CD4+ T cells

HIV-1 is een virus dat heeft geleerd om zich te verstoppen in het menselijk lichaam, specifiek in een rusttoestand binnen bepaalde immuuncellen die CD4+ T-cellen worden genoemd. Zelfs wanneer krachtige medicijnen het virus onderdrukken zodat het niet meer detecteerbaar is in het bloed, blijven deze verborgen reservoirs bestaan, wachtend om de infectie te herstarten als de behandeling wordt gestopt. Een belangrijke plek waar dit verstoppertje spelen plaatsvindt, is diep in de lymfeklieren, in gespecialiseerde gebieden die bekend staan als B-celfollicels. Hier ontmoeten twee soorten immuuncellen, B-cellen en CD4+ T-cellen, elkaar voortdurend en praten ze met elkaar om de verdediging van het lichaam te coördineren. Hoewel B-cellen uitstekend zijn in het vangen en vasthouden van virussen om ze aan andere cellen te tonen, kunnen ze zelf niet door HIV-1 worden geïnfecteerd omdat ze de specifieke deuren missen die de virus nodig heeft om binnen te komen. Wetenschappers vermoeden echter al lang dat juist deze handeling van het vasthouden van het virus gevaarlijk kan zijn, waardoor B-cellen als een brug kunnen fungeren, waarbij ze het virus oppakken en het direct aan een nabijgelegen T-cel overhandigen in een zeer efficiënte overdracht die de normale verdedigingsmechanismen van het lichaam omzeilt.

Jarenlang wisten onderzoekers dat deze overdracht plaatsvond, maar zij wisten niet welke moleculaire sleutels de deur openden. Ze begrepen dat B-cellen in de lymfeklieren verschillende chemische signalen ontvangen uit hun omgeving, zoals eiwitten genaamd CD40-ligand, interleukine-4 en interferon-gamma, die hen vertellen hoe ze moeten handelen. De vraag was of een van deze specifieke signalen de B-cel veranderde in een superefficiënte virusvanger. In een nieuwe studie probeerden wetenschappers van de Universiteit van Pittsburgh antwoord op die vraag te vinden. Ze namen B-cellen van menselijke donoren en stelden deze in het laboratorium bloot aan verschillende combinaties van deze chemische signalen. Vervolgens introduceerden ze een fluorescerende versie van HIV-1 om te zien welke cellen het virus zouden grijpen en hoe goed ze het zouden doorgeven aan CD4+ T-cellen.

De resultaten waren duidelijk en specifiek. Wanneer B-cellen werden gestimuleerd met een combinatie van CD40-ligand en interleukine-4, werden ze opmerkelijk goed in het binden van het virus. Deze cellen vingen niet zomaar een paar viruspartikels; ze grepen ze met een zodanige efficiëntie dat ze het virus veel beter aan CD4+ T-cellen konden overdragen dan onder welke andere conditie dan ook. In contrast hiermee vingen B-cellen die werden gestimuleerd met andere signalen, zoals die betrokken bij interferon-gamma, bijna geen enkel virus. De onderzoekers controleerden ook of dit vermogen simpelweg een bijwerking was van het feit dat de cellen algemeen actief of "wakker" werden. Ze ontdekten dat hoewel al deze verschillende signalen de B-cellen actiever maakten, alleen de specifieke combinatie van CD40-ligand en interleukine-4 hen plakkerig maakte voor het virus. Dit bewees dat algemene activatie niet de oorzaak was; er moest iets specifieks veranderen aan het oppervlak van de cel.

Om erachter te komen wat die specifieke verandering was, keken het team naar de genetische instructies binnen de B-cellen. Ze gebruikten een techniek die de activiteit van duizenden genen tegelijkertijd leest om te zien welke genen werden geactiveerd door de verschillende signalen. Ze ontdekten dat de combinatie van CD40-ligand en interleukine-4 zorgde voor een enorme toename in de productie van een eiwit genaamd CD205. Dit eiwit is een type receptor, een structuur op het celoppervlak die werkt als een hand die uitreikt om specifieke dingen te grijpen. De onderzoekers bevestigden dat dit eiwit inderdaad in veel grotere aantallen aanwezig was op het oppervlak van de cellen die goed waren in het vangen van het virus. Vervolgens gebruikten ze een microscoop om het virus en het CD205-eiwit in dezelfde cel te observeren. Ze zagen dat de viruspartikels en het CD205-eiwit vlak naast elkaar zaten, wat bevestigde dat het virus fysiek aan deze receptor hechtte.

Om absoluut zeker te zijn dat CD205 de sleutel was, voerden de wetenschappers een blokkeringsexperiment uit. Ze voegden een speciaal antilichaam toe, een type eiwit dat ontworpen is om aan CD205 te plakken, aan de B-cellen toe voordat ze het virus introduceerden. Dit antilichaam bedekte de CD205-receptoren, waardoor de handen van de cel effectief werden afgedekt. Toen ze dit deden, verloren de B-cellen hun vermogen om het virus te grijpen. Het virus kon niet langer aan het celoppervlak binden, en de overdracht naar de T-cellen stopte. Dit experiment bevestigde dat CD205 de cruciale receptor is die B-cellen in staat stelt om HIV-1 te vangen. De studie sloot ook andere bekende virusvangende eiwitten uit die op verschillende immuuncellen worden gevonden, waarmee werd aangetoond dat B-cellen niet diezelfde instrumenten gebruiken. In plaats daarvan vertrouwen ze op deze specifieke receptor, die wordt versterkt door de natuurlijke signalen die in de lymfeklieren worden gevonden.

Deze ontdekking verandert hoe we het verborgen reservoir van HIV-1 begrijpen. Het suggereert dat de natuurlijke conversatie tussen B-cellen en T-cellen in de lymfeklieren, gedreven door signalen zoals CD40-ligand en interleukine-4, onbedoeld een perfecte omgeving creëert waarin het virus een lift kan meeliften. Het virus gebruikt de eigen machinerie van de B-cel om met hoge efficiëntie van de ene cel naar de andere te bewegen, wat het helpt om verborgen en persistent te blijven. Door CD205 te identificeren als het specifieke instrument dat het virus gebruikt, wijst dit werk naar een nieuw doelwit voor toekomstige therapieën. Als wetenschappers een manier kunnen vinden om deze specifieke interactie in de lymfeklieren te blokkeren, kunnen ze mogelijk voorkomen dat het virus zich binnen deze verborgen reservoirs verspreidt, wat een nieuwe weg biedt naar het beheersen of potentieel genezen van de infectie.