Cell-specific heteroclinic orbits govern interaction dynamics in inertial microfluidics for circulating tumour cell separation

Jedes Jahr fordert Krebs Millionen von Menschenleben, oft weil er erst entdeckt wird, nachdem Symptome aufgetreten sind und die Krankheit bereits fortgeschritten ist. Um diese Krankheiten früher zu erkennen, suchen Ärzte nach zirkulierenden Tumorzellen: winzigen Fragmenten eines Tumors, die sich lösen und durch den Blutkreislauf wandern. Das Auffinden dieser seltenen Zellen in einer Blutprobe könnte eine entscheidende Frühwarnung liefern, aber die Aufgabe ist unglaublich schwierig. Das Blut ist ein überfüllter Fluss aus weißen Blutkörperchen, und die Tumorzellen sind spärlich gesät, oft in Konzentrationen von nur fünf bis einhundert Zellen pro Milliliter. Um sie zu trennen, nutzen Wissenschaftler mikrofluidische Geräte, das sind winzige Kanäle, die Zellen mithilfe der Physik des Fluidflusses leiten. Diese Geräte beruhen auf einem einfachen Prinzip: Größere Zellen neigen dazu, sich anders zu bewegen als kleinere, was es ermöglicht, sie in unterschiedliche Ströme zu sortieren. Doch diese Methode ist nicht perfekt. Selbst bei sorgfältiger Konstruktion gelangen oft unerwünschte weiße Blutkörperchen in den Strom, der für die Tumorzellen bestimmt ist, was die Probe kontaminiert und die Analyse erschwert.

Forscher gingen lange Zeit davon aus, dass der Schlüssel zu einer besseren Trennung im Größenunterschied der Zellen liege. Sie glaubten, wenn sie es nur schaffen würden, die Tumorzellen schneller in Richtung des Zielstroms zu bewegen als die weißen Blutkörperchen, wäre die Aufgabe erledigt. Doch eine neue Studie deutet darauf hin, dass diese Sichtweise unvollständig ist. Durch die Simulation der Bewegung von Zellen in einem geraden Mikrokanal entdeckten Wissenschaftler, dass die physische „Verformbarkeit“ (Squishiness) der Zellen eine massive Rolle dabei spielt, wie sie miteinander interagieren. Wenn eine Tumorzelle und eine weiße Blutkörperchen-Zelle nahe beieinander liegen, ziehen sie nicht einfach unabhängig voneinander aneinander vorbei; sie beeinflussen einander. Die Studie fand heraus, dass die Art und Weise, wie sich diese Zellen während des Fließens verformen, die Wege verändert, die sie nehmen, und dass diese Interaktion unerwünschte weiße Blutkörperchen in den falschen Strom ziehen kann, was die Trennung ruiniert.

Die Forscher nutzten eine leistungsstarke Computersimulation, um zu beobachten, wie sich diese Zellen in einem Kanal verhalten, der nur fünfzig Mikrometer hoch und einhundertfünfzig Mikrometer breit ist. Sie modellierten die Zellen als flexible, ballonartige Sphären, die mit Flüssigkeit gefüllt sind, ähnlich dem Verhalten echter Zellen. In ihren Simulationen platzierten sie eine Tumorzelle und acht weiße Blutkörperchen in den Kanal und beobachteten, wie sie flussabwärts wanderten. Sie testeten verschiedene Grade der Steifigkeit bzw. Verformbarkeit der Tumorzellen, von sehr weich bis recht steif, während sie die weißen Blutkörperchen relativ steif hielten. Das Ziel war zu sehen, ob die Flexibilität der Tumorzelle die Bewegung der weißen Blutkörperchen veränderte.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Anwesenheit einer Tumorzelle den Pfad der weißen Blutkörperchen signifikant veränderte. Wenn die Tumorzelle sehr weich war, blieben die weißen Blutkörperchen weitgehend auf ihren eigenen Pfaden. Aber wenn die Tumorzelle steifer war, war es wahrscheinlicher, dass die weißen Blutkörperchen von ihrem Kurs abgelenkt wurden. Die Forscher beobachteten zwei unterschiedliche Arten von Interaktionen. Bei einer „kurzen“ Interaktion passierten die Zellen schnell einander, was einen kurzen Stoß verursachte, der ein weißes Blutkörperchen leicht in Richtung des Zielstroms oder zurück zur Wand drücken konnte. Diese schnellen Begegnungen waren häufig, verursachten aber keine große Verschiebung im Gesamtfluss.

Ein anderes Szenario entstand jedoch, wenn die Tumorzelle und ein weißes Blutkörperchen eine ähnliche Steifigkeit aufwiesen. In diesen Fällen kamen sich die beiden Zellen sehr nahe und blieben lange Zeit nah beieinander, wobei sie sich mit fast der gleichen Geschwindigkeit bewegten. Die Forscher nannten dies eine „lange“ Interaktion. Während dieser lang andauernden Begegnungen driftete das weiße Blutkörperchen von seinem üblichen Pfad ab und wanderte neben der Tumorzelle entlang, wobei es oft in dem Zielstrom landete, in dem es nicht hingehörte. Dies geschah, weil die beiden Zellen sehr ähnliche Routen durch den Kanal verfolgten, was es ihnen ermöglichte, über eine lange Distanz in der Spur des jeweils anderen zu bleiben.

Die Studie ergab, dass der Abstand zwischen den natürlichen Pfaden der beiden Zelltypen der entscheidende Faktor ist. Wenn die Tumorzelle sehr weich war, lag ihr natürlicher Pfad weit entfernt vom Pfaden der steiferen weißen Blutkörperchen, sodass sie selten eng genug interagierten, um lange Zeit nah beieinander zu bleiben. Aber wenn die Tumorzelle steifer war, rückte ihr Pfad näher an den Pfad der weißen Blutkörperchen heran. Diese Nähe machte es viel wahrscheinlicher, dass die beiden Zellen in eine lange Interaktion gerieten und das weiße Blutkörperchen in den Zielstrom mit sich rissen. Die Forscher fanden heraus, dass je steifer die Tumorzelle war, desto wahrscheinlicher war es, dass sie ein weißes Blutkörperchen mit sich zog.

Dieser Befund stellt die Vorstellung infrage, dass die Größe das einzige ist, was in diesen Geräten zählt. Die Forscher legen nahe, dass die mechanischen Eigenschaften der Zellen, insbesondere wie leicht sie zusammengedrückt werden können, genauso wichtig sind wie ihre Größe. In der realen Welt sind Krebszellen nicht alle gleich; einige sind sehr weich, während andere, insbesondere solche aus frühen Stadien von Krebs, recht steif sein können. Wenn ein Gerät nur auf Basis der Größe konstruiert wird, könnte es daran scheitern, die steifen, frühen Tumorzellen zu erfassen, da sie zu stark mit den weißen Blutkörperchen interagieren und im Mix verloren gehen werden.

Das Team kam zu dem Schluss, dass Ingenieure, um bessere Geräte zu bauen, über die bloße Größe der Zellen hinausdenken müssen. Sie müssen berücksichtigen, wie die Steifigkeit der Zellen deren Pfade beeinflusst und wie diese Pfade die Zellen zusammenbringen. Durch das Verständnis dieser Interaktionen könnten Designer in der Lage sein, den Fluss oder die Form des Kanals so anzupassen, dass die Pfade der Tumorzellen und der weißen Blutkörperchen weit genug voneinander entfernt bleiben, damit sie sich nicht miteinander „verfangen“. Dies könnte zu saubereren Proben und einer besseren Chance führen, Krebs in seinen frühesten, behandelbaren Stadien zu entdecken. Die Arbeit bietet keine fertige Lösung, aber sie liefert eine klare Karte eines verborgenen Problems, das übersehen wurde, und zeigt auf, dass die Art und Weise, wie Zellen gemeinsam bewegen, genauso kritisch ist wie die Art und Weise, wie sie sich alleine bewegen.