The MRTFs are required for thymocyte trafficking and Treg-mediated immune tolerance

Der menschliche Körper ist eine Festung, die ständig von einer Armee aus weißen Blutkörperchen, den T-Zellen, bewacht wird. Diese Zellen werden in einer spezialisierten Schule namens Thymus ausgebildet, der sich direkt hinter dem Brustbein befindet. Hier lernen junge Zellen, zwischen dem eigenen Gewebe des Körpers und fremden Eindringlingen wie Bakterien oder Viren zu unterscheiden. Diese Ausbildung ist ein strenger Auswahlprozess. Zellen, die die körpereigenen Signale nicht erkennen, werden aussortiert, während solche, die zu stark auf den eigenen Körper reagieren, eliminiert werden, um zu verhindern, dass sich das Immunsystem gegen seinen Wirt wendet. Sobald eine Zelle diese Tests bestanden hat, muss sie den Thymus verlassen und in andere Teile des Körpers reisen, wie etwa in die Lymphknoten und die Milz, um Wache zu halten. Diese gesamte Reise beruht auf der Fähigkeit der Zelle, sich zu bewegen – eine Leistung, die durch die ständige Umgestaltung ihres internen Skeletts ermöglicht wird, eines Netzwerks aus Proteinfasern, das es der Zelle erlaubt, sich vorwärts zu drücken und zu ziehen.

Jahrzehntelang verstanden Wissenschaftler, dass der Thymus als Filter fungiert, doch die präzisen mechanischen Werkzeuge, die Zellen zur Navigation in dieser Umgebung und zur Aufrechterhaltung des Friedens im Körper nutzen, blieben teilweise verborgen. Ein Team von Forschern des Francis Crick Institute in London wandte seine Aufmerksamkeit kürzlich einer spezifischen Gruppe molekularer Schalter zu, die Zellen helfen, ihr internes Skelett zu kontrollieren. Diese Schalter, bekannt als MRTFs, fungieren als Brücke zwischen Signalen von außerhalb der Zelle und dem Aufbau des internen Gerüsts. Die Forscher wollten wissen, was passiert, wenn diese Schalter während der kritischen Trainingsphase der T-Zell-Entwicklung ausgeschaltet werden. Sie waren besonders daran interessiert, ob diese Zellen immer noch in der Lage wären, ihre Lektionen zu lernen, die Schule zu verlassen und ihre Pflicht zur Kontrolle des Immunsystems wahrzunehmen.

Um die Antwort zu finden, erschuf das Team eine Gruppe von Mäusen, bei denen sie die MRTF-Gene spezifisch in sich entwickelnden T-Zellen ausschalten konnten. Sie warteten, bis die Zellen ein bestimmtes Stadium der Reife erreicht hatten, das DN2-Stadium, bevor sie die Gene deaktivierten. Dies ermöglichte es ihnen, die Folgen des Verlusts dieser molekularen Werkzeuge zu beobachten, während sich die Zellen noch im Thymus befanden. Die Ergebnisse waren überraschend. Die Zellen, denen die MRTFs fehlten, konnten die anfänglichen Prüfungen problemlos bestehen. Sie lernten, die körpereigenen Signale zu erkennen, und wurden erfolgreich ausgewählt, um reife T-Zellen zu werden. Die Forscher fanden heraus, dass die Zellen immer noch in der Lage waren, sich zu teilen und an Zahl zuzunehmen, was darauf hindeutete, dass die grundlegende Maschinerie für das Lernen und Überleben intakt war.

Die Geschichte änderte sich jedoch dramatisch, sobald die Zellen bereit waren, den Thymus zu verlassen. In einem gesunden Körper verlassen reife T-Zellen den Thymus durch ein bestimmtes Tor, geleitet von chemischen Signalen, die ihnen sagen, in welche Richtung sie gehen sollen. In den Mäusen ohne MRTFs brach dieser Exzes-Prozess zusammen. Die Zellen blieben stecken und häuften sich in einem engen Korridor zwischen den äußeren und inneren Regionen des Thymus an. Sie konnten nicht auf die chemischen Reize reagieren, die sie normalerweise herausziehen. Anstatt reibungslos in den Blutkreislauf zu fließen, stapelten sie sich auf, unfähig, das letzte Stück ihrer Reise zu bewältigen. Diese Blockade war nicht auf einen Mangel an Bewegungsdrang zurückzuführen, sondern auf ein Versagen der Fortbewegung. Die internen Skelette der Zellen konnten sich nicht schnell genug umgestalten, um den chemischen Spuren zu folgen, was sie stranden ließ.

Die Folgen dieses Verkehrsstaus strahlten weit nach außen. Da nur sehr wenige neue Zellen den Thymus verlassen konnten, litten die Mäuse unter einem schweren Mangel an T-Zellen in ihrem Blut und in ihren Organen, ein Zustand, der als Lymphopenie bekannt ist. Die wenigen Zellen, die es nach draußen schafften, hatten Schwierigkeiten, ihren Weg zu den Lymphknoten zu finden – jenen Außenposten, an denen sie warten sollen, wenn Ärger droht. Ohne einen stetigen Nachschub an frischen Rekruten und da die vorhandenen Zellen nicht effektiv patrouillieren konnten, begann das Immunsystem zu schwächeln. Die Forscher beobachteten, dass diese Mäuse Anzeichen von Autoimmunität entwickelten, einem Zustand, bei dem das Immunsystem fälschlicherweise das eigene Gewebe des Körpers angreift. Speziell entwickelten die Mäuse Entzündungen in ihren Tränendrüsen und ihrem Darm, was zu Gewichtsverlust und Gewebeschäden führte.

Die Forscher untersuchten daraufhin die Ursache dieses Selbstangriffs. Zuerst prüften sie, ob das Training im Thymus daran gescheitert war, gefährliche Zellen zu entfernen. Sie fanden heraus, dass der Thymus seine Aufgabe weiterhin korrekt erfüllte; die Zellen, die den eigenen Körper angegriffen hätten, wurden immer noch identifiziert und zerstört. Das Problem lag nicht im Auswahlprozess, sondern in der Funktion einer speziellen Gruppe von Zellen, den sogenannten regulatorischen T-Zellen. Diese Zellen fungieren als Friedensstifter des Immunsystems und unterdrücken jegliche verbleibenden aggressiven Zellen, die Probleme verursachen könnten. Die Forscher entdeckten, dass die Friedensstifter in den mutierten Mäusen zwar vorhanden waren, aber ineffektiv agierten. Sie konnten weder die Entzündung unterdrücken noch den Angriff auf die Tränendrüsen und den Darm stoppen.

Um dies zu bestätigen, führten die Forscher eine Reihe von Experimenten durch, bei denen sie Zellen aus den mutierten Mäusen in Tiere übertrugen, denen es an einem Immunsystem mangelte. Als sie die mutierten Zellen transferierten, entwickelten die Empfänger Tiere dieselben entzündlichen Krankheiten. Als sie jedoch gesunde regulatorische T-Zellen aus normalen Mäusen beigemischt, wurde die Krankheit gestoppt. Dies bewies, dass die mutierten Zellen selbst das Problem waren, speziell ihre Unfähigkeit, effektive Friedensstifter zu sein. Interessanterweise zeigten die Forscher, dass diese Friedensstifter in einer Petrischale völlig normal funktionierten und die richtigen Signale aussendeten, um andere Zellen zu beruhigen. Dies deutte darauf hin, dass der Defekt nicht in ihrer Fähigkeit zu „sprechen“ lag, sondern in ihrer Fähigkeit, sich zu bewegen und mit anderen Zellen in der komplexen Umgebung eines lebenden Körpers zu interagieren.

Die Studie zeigt, dass die MRTF-molekularen Schalter nicht für das anfängliche Lernen der T-Zellen entscheidend sind, sondern für den physischen Akt der Bewegung durch den Körper. Ohtl fehlt es ihnen an diesen Schaltern, bleiben sie im Thymus stecken, erreichen ihre Posten nicht und verlieren die Fähigkeit, das empfindliche Gleichgewicht der Immuntoleranz aufrechtzuerhalten. Die Ergebnisse unterstreichen eine entscheidende Verbindung zwischen der mechanischen Stärke des Zellskeletts und der allgemeinen Gesundheit des Immunsystems. Es zeigt, dass eine Zelle auch dann nicht ihre Pflicht erfüllen kann, wenn sie ihren Job perfekt kennt, aber sich physisch nicht dorthin bewegen kann, wo sie benötigt wird. Diese Entdeckung fügt unserem Verständnis darüber, wie das Immunsystem aufgebaut ist, eine neue Ebene hinzu, indem sie betont, dass die Fähigkeit sich zu bewegen genauso kritisch ist wie die Fähigkeit zu denken.