The MRTFs are required for thymocyte trafficking and Treg-mediated immune tolerance

Het menselijk lichaam is een vesting, voortdurend gepatrolleerd door een leger van witte bloedcellen die bekend staan als T-cellen. Deze cellen worden opgeleid in een gespecialiseerde school genaamd de thymus, gelegen net achter het borstbeen. Hier leren jonge cellen het onderscheid te maken tussen de eigen weefsels van het lichaam en vreemde indringers zoals bacteriën of virussen. Deze training is een rigoureus selectieproces. Cellen die er niet in slagen de eigen signalen van het lichaam te herkennen, worden weggegooid, terwijl cellen die te sterk reageren op het lichaam zelf worden geëlimineerd om te voorkomen dat het immuunsysteem zich tegen zijn gastheer keert. Zodra een cel deze tests heeft doorstaan, moet deze de thymus verlaten en naar andere delen van het lichaam reizen, zoals de lymfeklieren en de milt, om de wacht te houden. Deze hele reis is afhankelijk van het vermogen van de cel om te bewegen, een prestatie die wordt behaald door voortdurend het interne skelet te hervormen, een netwerk van eiwitvezels dat de cel in staat stelt zichzelf naar voren te duwen en te trekken.

Decennialang begrepen wetenschappers dat de thymus fungeert als een filter, maar de precieze mechanische instrumenten die cellen gebruiken om door deze omgeving te navigeren en de vrede binnen het lichaam te bewaren, bleven deels verborgen. Een team onderzoekers van het Francis Crick Institute in Londen richtte onlangs zijn aandacht op een specifieke set moleculaire schakelaars die cellen helpen hun interne skelet te controleren. Deze schakelaars, bekend als MRTF's, fungeren als een brug tussen signalen van buiten de cel en de constructie van het interne raamwerk. De onderzoekers wilden weten wat er gebeurt als deze schakelaars worden uitgeschakeld tijdens de kritieke trainingsfase van de T-celontwikkeling. Ze waren met name geïnteresseerd in de vraag of deze cellen nog steeds hun lessen konden leren, de school konden verlaten en hun taak konden uitvoeren om het immuunsysteem in toom te houden.

Om het antwoord te vinden, creëerde het team een groep muizen waarin ze specif de MRTF-genen specifiek in ontwikkelende T-cellen konden uitschakelen. Ze wachtten tot de cellen een specifiek stadium van volwassenheid hadden bereikt, het DN2-stadium, voordat ze de genen uitschakelden. Dit stelde hen in staat om de gevolgen van het verlies van deze moleculaire instrumenten te observeren terwijl de cellen nog in de thymus zaten. De resultaten waren verrassend. De cellen die de MRTF's misten, waren in staat om de initiële examens zonder problemen te doorstaan. Ze leerden de eigen signalen van het lichaam te herkennen en werden succesvol geselecteerd om volwassen T-cellen te worden. De onderzoekers ontdekten dat de cellen nog steeds konden delen en in aantal konden groeien, wat suggereert dat de basismechanismen voor leren en overleven intact waren.

Echter, het verhaal veranderde drastisch zodra de cellen klaar waren om de thymus te verlaten. In een gezond lichaam verlaten volwassen T-cellen de thymus via een specifieke poort, geleid door chemische signalen die hen vertellen welke kant ze op moeten gaan. In de muizen zonder MRTF's stort dit ontslagproces in. De cellen raakten vastgelopen, waarbij ze zich ophoopten in een smalle corridor tussen de buitenste en binnenste regio's van de thymus. Ze konden niet reageren op de chemische aanwijzingen die hen normaal gesproken naar buiten trekken. In plaats van soepel in de bloedbaan te stromen, stapelden ze zich op, niet in staat om de laatste etappe van hun reis te navigeren. Deze blokkade was niet te wijten aan een gebrek aan de wil om te vertrekken, maar aan een falen van de beweging. De interne skeletten van de cellen konden zich niet snel genoeg hervormen om de chemische sporen te volgen, waardoor ze gestrand bleven.

De gevolgen van deze verkeersopstopping werkten door naar de buitenwereld. Omdat er zo weinig nieuwe cellen de thymus wisten te verlaten, hadden de muizen uiteindelijk een ernstig tekort aan T-cellen in hun bloed en organen, een conditie die bekend staat als lymfopenie. De weinige cellen die er wel uit slaagden te komen, hadden moeite om hun weg naar de lymfeklieren te vinden, de buitenposten waar ze zouden moeten wachten op problemen. Zonder een constante aanvoer van verse rekruten en met de bestaande cellen die niet effectief konden patrouilleren, begon het immuunsysteem te wankelen. De onderzoekers observeerden dat deze muizen symptomen van auto-immuniteit begonnen te ontwikkelen, een conditie waarbij het immuunsysteem per ongeluk de eigen weefsels van het lichaam aanvalt. Specifiek ontwikkelden de muizen ontstekingen in hun traanklieren en hun darmen, wat leidde tot gewichtsverlies en weefselschade.

De onderzoekers onderzochten vervolgens de grondoorzaak van deze zelfaanval. Ze controleerden eerst of de training in de thymus had gefaald in het verwijderen van gevaarlijke cellen. Ze vonden dat de thymus nog steeds zijn werk correct deed; de cellen die het lichaam zelf zouden hebben aangevallen, werden nog steeds geïdentificeerd en vernietigd. Het probleem lag niet in het selectieproces, maar in de functie van een speciale groep cellen genaamd regulatoire T-cellen. Deze cellen fungeren als de vredesbewakers van het immuunsysteem en onderdrukken elke resterende agressieve cellen die problemen kunnen veroorzaken. De onderzoekers ontdekten dat hoewel de vredesbewakers in de gemuteerde muizen aanwezig waren, ze ineffectief waren. Ze konden de ontsteking niet onderdrukken of de aanval op de traanklieren en darmen stoppen.

Om dit te bevestigen, voerde het team een reeks experimenten uit waarbij ze cellen van de gemuteerde muizen overzetten naar dieren die geen immuunsysteem hadden. Wanneer ze de gemuteerde cellen overzetten, ontwikkelden de ontvangende dieren dezelfde ontstekingsziekten. Echter, wanneer ze gezonde regulatoire T-cellen van normale muizen aan de mix toevoegden, werd de ziekte gestopt. Dit bewees dat de gemuteerde cellen zelf het probleem waren, specifiek hun onvermogen om effectieve vredesbewakers te zijn. Interessant genoeg, toen de onderzoekers deze vredesbewaker-cellen in een schaal testten, leken ze normaal te functioneren en produceerden ze de juiste signalen om andere cellen te kalmeren. Dit suggereerde dat het defect niet lag in hun vermogen om te spreken, maar in hun vermogen om te bewegen en te interageren met andere cellen in de complexe omgeving van een levend lichaam.

De studie laat zien dat de MRTF moleculaire schakelaars essentieel zijn, niet voor het initiële leren van T-cellen, maar voor de fysieke handeling van het bewegen door het lichaam. Zonder hen raken cellen gestrand in de thymus, bereiken ze hun posten niet en verliezen ze het vermogen om de delicate balans van immuuntolerantie te handhaven. De bevindingen benadrukken een cruciale link tussen de mechanische kracht van een cel van een skelet en de bredere gezondheid van het immuunsysteem. Het toont aan dat zelfs als een cel zijn taak perfect kent, hij zijn plicht niet kan vervullen als hij zich niet fysiek kan verplaatsen naar waar hij nodig is. Deze ontdekking voegt een nieuwe laag toe aan ons begrip van hoe het immuunsysteem is opgebouwd, waarbij wordt benadrukt dat het vermogen om te bewegen even cruciaal is als het vermogen om te denken.