Evaluation of Densified Collagen Tubes as an Interposition Graft in Abdominal Aorta

Der menschliche Körper ist ein Netzwerk aus Rohren, die lebensnotwendiges Blut in jeden Winkel transportieren. Wenn ein wichtiges Rohr wie die Aorta beschädigt oder blockiert wird, müssen Chirurgen oft einen Abschnitt durch ein neues Schlauchstück ersetzen. Jahrzehntelang waren die besten Optionen synthetische Materialien wie expandiertes Polytetrafluorethylen oder gewebtes Polyester. Obwohl diese künstlichen Gefäßprothesen Blut unter Druck halten können, sind sie starr und verhalten sich nicht wie lebendes Gewebe. Sie versagen oft im Laufe der Zeit, weil der Körper sie nicht umbauen kann, und sie lösen häufig Blutgerinnsel aus, die den Fluss blockieren. Wissenschaftler suchen schon lange nach einer besseren Alternative: einem Transplantat aus natürlichen biologischen Materialien, das der Körper akzeptieren, reparieren und schließlich als seinen eigenen integrieren kann. Die Herausforderung besteht darin, diese biologischen Röhren stark genug zu machen, um der Kraft eines Herzschlags standzuhalten, aber gleichzeitig flexibel genug, um sich mit der Arterie zu bewegen, während gleichzeitig verhindert werden muss, dass Blut an der Innenseite klebt und gefährliche Gerinnsel bildet.

Forscher der Universität Cambridge haben einen bedeutenden Schritt zur Lösung dieses Problems gemacht, indem sie Gefäßprothesen aus Kollagen herstellten, dem wichtigsten Strukturprotein in der menschlichen Haut und im Bindegewebe. In einer als Preprint veröffentlichten Studie zeigten die Forscher, dass sie ein weiches, geleeartiges Kollagengel in ein robustes, hohles Rohr verwandeln konnten, das in der Lage ist, einen Abschnitt der Bauchaorta bei Ratten zu ersetzen. Sie testeten zwei verschiedene Versionen dieser Röhren. Die erste war ein dickwandiges Rohr, das chemisch behandelt worden war, um es stärker zu machen. Während diese Version es ermöglichte, dass neues Gewebe auf der Innenoberfläche wuchs, versagte sie letztlich, weil sie im Vergleich zur natürlichen Arterie zu steif war, was zu Blutgerinnseln führte, die das Gefäß nach mehreren Monaten blockierten. Die zweite Version war ein Durchbruch: ein viel dünneres, unbehandeltes Rohr, das der Flexibilität der natürlichen Arterie entsprach. Durch das Hinzufügen einer gängigen Substanz namens Hyaluronsäure zur Mischung gelang es dem Team, die Kollagenfasern dichter zusammenpacken zu lassen, wodurch eine Röhre entstand, die sowohl stark als auch flexibel war. Diese dünnwandigen Röhren blieben bis zu 17 Wochen lang offen und funktionstüchtig, wobei der Körper eine neue Innenschicht aufbaute und das Transplantat in das umliegende Gewebe integrierte.

Der Weg zur Erstellung dieser Röhren begann mit einer einfachen Beobachtung: Kollagengel ist von Natur aus zu schwach, um als Blutgefäß zu dienen. Um dies zu beheben, wandte das Team einen Prozess namens Verdichtung an. Stellen Sie sich einen Schwamm vor, der mit Wasser getränkt ist; wenn man das Wasser herauspresst, wird der Schwamm viel dichter und stärker. Die Forscher wandten dieses Prinzip auf ein Kollagengel an, aber anstatt es mit den Händen auszupressen, nutzten sie die Schwerkraft und einen speziellen Trichter, um das Wasser kontrolliert aus dem Gel zu ziehen. Als das Wasser entwich, wurden die Kollagenfasern zusammengezogen und ausgerichtet, wodurch das weiche Gel zu einem dichten, widerstandsfähigen Material transformiert wurde. Für den ersten Satz von Experimenten erstellten sie dickwandige Röhren mit einer Trichtermethode, die leicht auf menschliche Größe skalierbar war. Sie vernetzten diese Röhren dann chemisch mit einem natürlichen Farbstoff namens Genipin, um sie zu stabilisieren und ein Anschwellen bei Kontakt mit Blut zu verhindern. Zudem beschichteten sie die Oberfläche mit Heparin, einem gängigen blutverdünnenden Medikament, um die Bildung von Gerinnseln zu verhindern.

Als diese dickwandigen, chemisch behandelten Röhren in die Bauchaorta von Ratten implantiert wurden, waren die Ergebnisse gemischt. Für die ersten zehn Wochen funktionierten die Prothesen gut. Das Blut floss durch sie hindurch, und der Körper begann, eine neue Innenschicht aufzubauen, eine sogenannte Neointima, die aus glatten Muskelzellen und einer Auskleidung aus Endothelzellen besteht. Diese neue Auskleidung ist entscheidend, da sie die natürliche Oberfläche eines Blutgefäßes nachahmt. Doch im Laufe der Zeit zeigten sich die Einschränkungen der dicken Wand. Die Prothese war deutlich steifer als die natürliche Rattenaorta. Dieser Unterschied in der Steifigkeit verursachte eine Unstimmigkeit an der Stelle, an der die Prothese auf die natürliche Arterie traf, was den glatten Blutfluss störte. Bis zur 26. Woche hatte diese Störung zu massiven Blutgerinnseln geführt, die das Gefäß blockierten. Die Gerinnsel schienen in der natürlichen Arterie zu beginnen und sich in die Prothese hineinzuziehen, was darauf hindeutet, dass der mechanische Mismatch die primäre Ursache für das Versagen war. Die chemische Behandlung, die das Rohr stark machte, verhinderte auch, dass die körpereigenen Zellen in die Wand der Prothese einwachsen konnten, wodurch sie als Fremdkörper zurückblieb, den der Körper nicht vollständig integrieren konnte.

In der Erkenntnis, dass die Dicke und die chemische Behandlung die Probleme waren, entwickelten die Forscher einen zweiten, verfeinerten Ansatz. Sie wollten eine Röhre, die so dünn wie die Wand der natürlichen Arterie ist – etwa 100 Mikrometer dick – und keine chemische Vernetzung benötigt. Um dies zu erreichen, modifizierten sie den Trichter-Verdichtungsprozess. Anstatt das Gel durch eine schmale Lücke fließen zu lassen, verankerten sie die Ober- und Unterseite des Gels mit einem Metallnetz und porösen Membranen. Während das Wasser von unten entfernt wurde, wurde das Gel gezwungen, nach innen zu verdichten, wodurch eine sehr dünne, hochdichte Röhre ohne Lufttrocknung oder chemische Stabilisatoren entstand. Um die Röhre noch dünner und stärker zu machen, fügten sie der Kollagemischung vor der Verdichtung Hyaluronsäure hinzu, eine im Körper natürlich vorkommende Substanz. Diese Zugabe bewirkte, dass sich die Kollagenfasern effektiver bündeln konnten, was es dem Gel ermöglichte, in ein kleineres Volumen zu komprimieren. Das Ergebnis war eine dünnwandige Röhre mit einer Kollagendichte, die fast 50 Prozent höher war als die der unveränderten Version, die jedoch flexibel blieb und keine chemische Vernetzung benötigte.

Das Team testete diese neuen, dünnwandigen Rühren anschließend an Ratten. Da die Röhren so dünn und flexibel waren, passten sie sich der Fähigkeit der natürlichen Arterie an, sich mit jedem Herzschlag auszudehnen und zusammenzuziehen. Diese enge Übereinstimmung der mechanischen Eigenschaften bedeutete, dass es keinen abrupten Übergang an den Verbindungsstellen gab, was einen glatten Blutfluss ermöglichte. Die Forscher behandelten die Oberfläche dieser Röhren zudem mit einem anderen gerinnungshemmenden Mittel namens Dipyridamol, das weniger leicht weggewaschen wird als Heparin. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Über einen Zeitraum von 17 Wochen blieben die Prothesen offen und funktionstüchtig. Im Gegensatz zur dickwandigen Version war der Körper in der Lage, Zellen in die Wand der dünnen Prothese einzuwachsen zu lassen. Es bildete sich eine neue Innenschicht, bestehend aus einer Schicht von Endothelzellen und darunter liegenden glatten Muskelzellen, wodurch das künstliche Rohr effektiv in lebendes Gewebe verwandelt wurde. Auch die Außenseite entwickelte eine neue Schicht aus Bindegewebe, die sogenannte Neo-Adventitia, die half, die Prothese an Ort und Stelle zu verankern.

Eine der überraschendsten Erkenntnisse war, dass die Zugabe von Hyaluronsäure die Röhre nicht nur dünner machte, sondern auch die Wahrscheinlichkeit von Blutgerinnseln an der Oberfläche verringerte. Selbst ohne die chemische Beschichtung widerstand das mit Hyaluronsäure modifizierte Kollagen der Gerinnselbildung signifikant besser als reines Kollagen. Dies deutet darauf hin, dass die Art und Weise, wie die Kollagenfasern auf mikroskopischer Ebene angeordnet sind, eine große Rolle dabei spielt, wie das Blut mit der Oberfläche interagiert. Die Forscher fanden heraus, dass die durch die Hyaluronsäure erzeugte gebündelte Faserstruktur die Fähigkeit von Blutplättchen verringerte, anzuhaften und sich zu aktivieren, was einen eingebauten Schutz gegen Gerinnsel bot, der die Oberflächenbeschichtung ergänzte. Dieser duale Ansatz – die Verbesserung der internen Struktur des Materials bei gleichzeitiger Behandlung der Oberfläche – erwies sich als effektiver als die alleinige Abhängigkeit von Oberflächenbehandlungen.

Die Studie hob auch die Bedeutung hervor, die mechanischen Eigenschaften einer Prothese auf das natürliche Gefäß abzustimmen. Das Versagen der dickwandigen Prothese lag nicht an mangelnder Festigkeit oder der Unfähigkeit zur Heilung der Oberfläche, sondern daran, dass sie zu starr war. Die Steifigkeit verursachte eine Störung im Blutfluss, die der Körper nicht überwinden konnte, was zur Bildung von Gerinnseln führte. Im Gegensatz dazu bewegte sich die dünnwandige Prothese im Einklang mit der natürlichen Arterie, was es dem Körper ermöglichte, das Material erfolgreich zu heilen und zu integrieren. Dieser Befund legt nahe, dass bei kleindurchmesserigen Blutgefäßen Flexibilität und Nachgiebigkeit (Compliance) genauso wichtig sind wie die Festigkeit. Die Forscher merkten an, dass während die Methode für die dünnwandigen Röhren derzeit schwierig auf Gefäße in menschlicher Größe zu skalieren ist, die dickwandige Methode, die für den ersten Satz von Experimenten verwendet wurde, skalierbar ist. Dies bedeutet, dass es in Zukunft möglich sein könnte, die dickwandige Technik für größere Gefäße einzusetzen, bei denen der Steifigkeitsunterschied weniger kritisch ist, während die dünnwandige Technik für kleinere, empfindlichere Arterien verfeinert werden könnte.

Der weitere Weg sieht vor, diese Prothesen in größeren Tieren zu testen, um zu sehen, ob die Ergebnisse in einem System, das der menschlichen Physiologie näher kommt, Bestand haben. Die Forscher sind zuversichtlich, dass die von ihnen entdeckten Prinzipien – insbesondere die Notwendigkeit der mechanischen Kompatibilität und die Vorteile der Modulation der Kollagenstruktur – die Entwicklung zukünftiger Gefäßprothesen leiten werden. Die Studie beansprucht nicht, das Problem der kleindurchmesserigen Gefäßprothesen vollständig gelöst zu haben, da eine der dünnwandigen Prothesen letztlich aufgrund eines chirurgischen Problems und nicht aufgrund eines Materialfehlers versagte. Dennoch bietet die Tatsache, dass vier von fünf dünnwandigen Prothesen 17 Wochen lang offen und funktionstüchtig blieben, mit vollständiger Integration und neuem Gewebewachstum, eine starke Grundlage für die weitere Forschung. Die Arbeit zeigt, dass es möglich ist, eine Gefäßprothese aus einem einfachen, natürlichen Material herzustellen, das der Körper akzeptieren und umbauen kann, was eine vielversprechende Alternative zu den derzeit verfügbaren synthetischen Optionen darstellt. Indem sie sich darauf konzentrierten, wie das Material auf mechanischer und biologischer Ebene mit dem Körper interagiert, ist das Team einem Morgen näher gekommen, an dem beschädigte Blutgefäße durch lebendes, atmendes Gewebe ersetzt werden können.