Distinct medial septal GABAergic pathways differentially regulate spatial memory and network activity

Um die Welt zu navigieren, muss das Gehirn eine zuverlässige Karte seiner Umgebung erstellen und diese Moment für Moment aktualisieren, während wir uns bewegen. Diese Fähigkeit, bekannt als räumliches Gedächtnis, beruht auf einem komplexen Austausch zwischen verschiedenen Hirnregionen. Im Zentrum dieses Systems liegt der Hippocampus, eine Struktur tief im Inneren des Gehirns, die als zentraler Knotenpunkt für Ort und Kontext fungiert. Er arbeitet nicht allein; er erhält ständige Eingaben von der entorhinalen Rinde, einem Tor, das sensorische Informationen filtert, bevor es sie weiterleitet. Um dieses Netzwerk synchron und reibungslos am Laufen zu halten, sendet ein kleiner Zellcluster im Septum mediale die rhythmischen Signale an den Hippocampus und die entorhinale Rinde. Diese Signale wirken wie ein Dirigent, der sicherstellt, dass die elektrische Aktivität entfernter Gehirnzellen zeitgleich mit einander abläuft. Oh ohne diese Koordination hat das Gehirn Schwierigkeiten, klare Erinnerungen daran zu bilden, wo sich Dinge befinden oder wie man sie wiederfindet.

Jahrelang wussten Wissenschaftler, dass das Septum mediale entscheidend für diesen Prozess ist, aber sie verstanden nicht vollständig, wie seine verschiedenen Teile zu spezifischen Arten des Gedächtnisses beitragen. Die Zellen in dieser Region sind nicht alle gleich; einige sind durch ein Protein namens Parvalbumin gekennzeichnet, während andere ein Protein namens Calbindin tragen. Forscher vermuteten, dass diese zwei Gruppen unterschiedliche Aufgaben wahrnehmen könnten, vielleicht die eine für das langfristige Layout eines Ortes zuständig, während die andere die unmittelbaren Details einer Reise verwaltet. Da diese Zellen jedoch gleichzeitig Verzweigungen zu mehreren Zielen senden, war es unmöglich festzustellen, ob ein Gedächtnisfehler durch ein Problem in den Ursprungszellen oder in dem spezifischen Pfad verursacht wurde, den sie zu ihrem Ziel nahmen.

Ein Forschungsteam der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums setzte sich zum Ziel, dieses Rätsel zu lösen, indem sie die exakten Routen verfolgte, die diese Zellen nehmen. Sie konzentrierten sich auf drei spezifische Ziele: den dorsalen Hippocampus, der für das allgemeine räumliche Gedächtnis entscheidend ist, und zwei Abschnitte der entorhinalen Rinde, die als mediale und laterale Regionen bekannt sind. Mit einer präzisen Technik unterdrückten sie selektiv die Kommunikationslinien entweder der Parvalbumin-Zellen oder der Calbindin-Zellen, als diese an den spezifischen Zielen eintrafen. Anschließend testeten sie Mäuse in einem achtarmigen Radialmaze, einem klassischen Rätsel, bei dem die Tiere sich merken müssen, welche Arme immer Nahrung enthalten und welche nie. Diese Aufgabe ermöglichte es den Wissenschaftlern, zwei unterschiedliche Gedächtnisleistungen zu trennen: das Referenzgedächtnis, welches das Wissen um permanente Regeln ist (wie „dieser Arm enthält immer Nahrung“), und das Arbeitsgedächtnis, welches die Fähigkeit ist, das unmittelbar Geschehene während eines einzelnen Durchgangs zu verfolgen (wie „ich habe bereits aus diesem Arm gefressen“).

Die Ergebnisse zeigten eine klare Arbeitsteilung, die vollständig von der Destination des Signals abhängt. Als die Forscher die Parvalbumin-Zellen unterdrückten, während sie in den dorsalen Hippocampus oder die mediale entorhinale Rinde eintraten, machten die Mäuse signifikant mehr Fehler beim Erinnern an die permanenten Regeln des Labyrinths. Sie liefen in Arme, die niemals Nahrung enthielten, was einen Verlust des Referenzgedächtnisses zeigte. Ihre Fähigkeit, ihre jüngsten Bewegungen innerhalb eines einzelnen Durchgangs zu verfolgen, blieb jedoch intakt. Im Gegensatz dazu hatten die Mäuse Schwierigkeiten mit beiden Arten des Gedächtnisses, wenn die Calbindin-Zellen unterdrückt wurden, während sie in die mediale entorhinale Rinde eintraten. Sie vergaßen die permanenten Regeln und konnten sich auch nicht daran erinnern, welche Arme sie gerade besucht hatten, was auf einen Zusammenbruch des Arbeitsgedächtnisses hindeutete. Interessanterweise hatte das Unterdrücken entweder eines Zelltyps beim Eintritt in die laterale entorhinale Rinde keinen Effekt auf die Leistung der Mäuse, was darauf hindeutet, dass dieser spezifische Pfad nicht entscheidend für diese Art von räumlicher Aufgabe ist.

Die Studie untersuchte auch die elektrischen Rhythmen, die diese Erinnerungen begleiten. Die Forscher zeichneten die Gehirnwellen in der medialen entorhinalen Rinde auf und fanden heraus, dass das Unterdrücken der Parvalbumin-Zellen zu einem Abfall der Stärke des Theta-Rhythmus des Gehirns führte, einer stetigen Oszillation, die hilft, die neuronale Aktivität zu organisieren. Das Unterdrücken der Calbindin-Zellen veränderte diesen Rhythmus hingegen überhaupt nicht. Dieser Befund legt nahe, dass beide Zelltypen zwar für das Gedächtnis notwendig sind, sie dies jedoch durch unterschiedliche Mechanismen erreichen. Die Parvalbumin-Zellen scheinen als Meisteruhr zu fungieren, die die rhythmischen Wellen erzeugt, welche das Netzwerk synchronisieren. Die Calbindin-Zellen hingegen scheinen das Gedächtnis durch einen anderen Prozess zu unterstützen, der nicht auf der Erzeugung dieser spezifischen Gehirnwellen basiert.

Diese Entdeckungen verfeinern unser Verständnis darüber, wie das Gehirn das Gedächtnis konstruiert. Es handelt sich nicht um ein einzelnes, einheitliches System, in dem alle Signale gleich behandelt werden. Stattdessen nutzt das Gehirn unterschiedliche Pfade, um verschiedene Aspekte der räumlichen Navigation zu bewältigen. Der Parvalbumin-Pfad zum Hippocampus und zur medialen entorhinalen Rinde liefert den rhythmischen Rahmen und die langfristigen Regeln der Umgebung. Der Calbindin-Pfad zur medialen entorhinalen Rinde fügt eine Ebene der unmittelbaren, flexiblen Verfolgung hinzu, die es einem Tier ermöglicht, seine Position in Echtzeit zu aktualisieren. Indem sie zeigten, dass diese beiden Systeme unabhängig voneinander operieren und unterschiedliche Gedächtnisfunktionen ansteuern, unterstreicht die Forschung die komplexe Spezialisierung, die erforderlich ist, damit das Gehirn uns durch die Welt führt. Es deutet darauf hin, dass Gedächtnis nicht nur daraus besteht, eine Karte zu besitzen, sondern darum, verschiedene Werkzeuge zu haben, um diese Karte zu lesen – je nachdem, ob man nach einem permanenten Orientierungspunkt sucht oder seinen letzten Schritt verfolgt.