Distinct medial septal GABAergic pathways differentially regulate spatial memory and network activity

Om de wereld te navigeren, moet het brein een betrouwbare kaart van de omgeving opbouwen en deze moment per moment bijwerken terwijl we bewegen. Dit vermogen, bekend als ruimtelijk geheugen, rust op een complexe conversatie tussen verschillende hersengebieden. In het hart van dit systeem ligt de hippocampus, een structuur diep in de hersenen die fungeert als een centrale hub voor locatie en context. Het werkt niet alleen; het ontvangt constante input van de entorinale cortex, een poortwachter die zintuiglijke informatie filtert voordat deze wordt doorgegeven. Om dit netwerk gesynchroniseerd en soepel te laten functioneren, stuurt een kleine cluster cellen in de mediale septum ritmische signalen naar de hippocampus en de entorinale cortex. Deze signalen werken als een dirigent, die ervoor zorgt dat de elektrische activiteit van verre hersencellen in de pas loopt met elkaar. Zonder deze coördinatie heeft het brein moeite met het vormen van duidelijke herinneringen aan waar dingen zich bevinden of hoe men ze opnieuw kan vinden.

Jarenlang wisten wetenschappers dat de mediale septum essentieel was voor dit proces, maar begrepen zij niet volledig hoe de verschillende delen hiervan bijdroegen aan specifieke soorten geheugen. De cellen in deze regio zijn niet allemaal hetzelfde; sommige worden gemarkeerd door een eiwit genaamd parvalbumine, terwijl andere een eiwit genaamd calbindine dragen. Onderzoekers vermoedden dat deze twee groepen verschillende taken hadden, waarbij de ene misschien de langetermijnindeling van een plaats beheerde, terwijl de andere de directe details van een reis beheerde. Omdat deze cellen echter vertakkingen hebben naar meerdere bestemmingen tegelijkertijd, was het onmogelijk om te bepalen of een geheugenprobleem werd veroorzaakt door een probleem in de broncellen of in de specifieke route die ze namen om hun bestemming te bereiken.

Een team onderzoekers van de Universiteit van Heidelberg en het Duitse Centrum voor Kankeronderzoek zette zich in om dit raadsel op te lossen door de exacte routes te volgen die deze cellen afleggen. Ze richtten zich op drie specifieke doelen: de dorsale hippocampus, die cruciaal is voor het algemene ruimtelijk geheugen, en twee secties van de entorinale cortex die bekend staan als de mediale en laterale regio's. Met behulp van een nauwkeurige techniek schakelden zij de communicatielijnen van ofwel de parvalbumine-cellen of de calbindine-cellen selectief uit op het moment dat deze arriveerden bij deze specifieke doelen. Vervolgens testten zij muizen in een achtarme radiale maze, een klassieke puzzel waarbij de dieren moeten onthouden welke armen altijd voedsel bevatten en welke nooit. Deze taak stelde de wetenschappers in staat om twee onderscheidende geheugenskills te scheiden: referentiegeheugen, wat de kennis is van permanente regels (zoals "deze arm heeft altijd voedsel"), en werkgeheugen, wat het vermogen is om bij te houden wat er tijdens een enkele rit is gebeurd (zoals "ik heb net uit deze arm gegeten").

De resultaten onthulden een duidelijke taakverdeling die volledig afhangt van de bestemming van het signaal. Wanneer de onderzoekers de parvalbumine-cellen uitschakelden terwijl ze de dorsale hippocampus of de mediale entorinale cortex binnenkwamen, maakten de muizen aanzienlijk meer fouten in het onthouden van de permanente regels van de maze. Ze dwaalden armen in die nooit voedsel bevatten, wat wijst op een verlies van referentiegeheugen. Hun vermogen om hun recente bewegingen binnen een enkele poging bij te houden, bleef echter intact. In tegen tegenstelling hiertoe, wanneer de calbindine-cellen werden uitgeschakeld terwijl ze de mediale entorinale cortex binnenkwamen, hadden de muizen moeite met beide soorten geheugen. Ze vergaten de permanente regels en faalden ook in het onthouden van welke armen ze net hadden bezocht, wat duidt op een defect in het werkgeheugen. Interessant genoeg had het uitschakelen van een van beide celtypen bij het binnengaan van de laterale entorinale cortex geen effect op de prestaties van de muizen, wat suggereert dat dit specifieke pad niet kritiek is voor dit type ruimtelijke taak.

De studie onderzocht ook de elektrische ritmes die gepaard gaan met deze herinneringen. De onderzoekers registreerden de hersengolven in de mediale entorinale cortex en ontdekten dat het uitschakelen van de parvalbumine-cellen zorgde voor een afname in de sterkte van het theta-ritme van de hersenen, een constante oscillatie die helpt bij het organiseren van neurale activiteit. Het uitschakelen van de calbindine-cellen veranderde dit ritme echter helemaal niet. Deze bevinding suggereert dat hoewel beide celtypen noodzakelijk zijn voor het geheugen, zij dit op verschillende manieren bereiken. De parvalbumine-cellen lijken te fungeren als een meesterklok, die de ritmische golven genereren die het netwerk synchroniseren. De calbindine-cellen lijken het geheugen daarentegen te ondersteunen via een ander proces dat niet afhankelijk is van het genereren van deze specifieke hersengolven.

Deze ontdekkingen verfijnen ons begrip van hoe het brein geheugen construeert. Het is niet één enkel, uniform systeem waarbij alle signalen hetzelfde worden behandeld. In plaats daarvan gebruikt het brein onderscheidende paden om verschillende aspecten van ruimtelijke navigatie te beheren. Het parvalbumine-pad naar de hippocampus en de mediale entorinale cortex biedt het ritmische kader en de langetermijnregels van de omgeving. Het calbindine-pad naar de mediale entorinale cortex voegt een laag toe van directe, flexibele tracking die het een dier in staat stelt om zijn positie in realtime bij te werken. Door aan te tonen dat deze twee systemen onafhankelijk van elkaar opereren en verschillende geheugentaken targeten, benadrukt het onderzoek de ingewikkelde specialisatie die nodig is voor het brein om ons door de wereld te leiden. Het suggereert dat geheugen niet alleen gaat over het hebben van een kaart, maar over het hebben van verschillende instrumenten om die kaart te lezen, afhankelijk van of je op zoek bent naar een permanent oriëntatiepunt of je laatste stap volgt.