Chart review and genetic validation of electronic medical record dementia diagnoses in VA: The impact of CMS data

Technische Zusammenfassung: Aktenprüfung und genetische Validierung von Demenzdiagnosen aus elektronischen Patientenakten in der VA: Der Einfluss von CMS-Daten

Problemstellung
Epidemiologische Studien und genetische Forschung zu Alzheimer-Krankheit (AD) und verwandten Demenzen (ADRD) stützen sich häufig auf ICD-Codes (International Classification of Diseases) innerhalb elektronischer Patientenakten (EMR), um Fälle zu identifizieren. Die Identifizierung von ADRD innerhalb des Gesundheitssystems der Veterans Affairs (VA) stellt jedoch spezifische Herausforderungen dar, einschließlich der weit verbreiteten Verwendung unspezifischer Demenz-Codes und der Tendenz, dass Erstdiagnosen eher in der Primärversorgung als in spezialisierten Kliniken gestellt werden. Darüber hinaus erhalten Veteranen oft eine Versorgung außerhalb des VA-Systems, was potenzielle Datenlücken und Selektionsbias in Studien verursachen kann, die nur auf VA-EMR-Daten basieren. Die Frage, wie die Integration von CMS-Daten (Centers for Medicare & Medicaid Services) die Leistung diagnostischer Algorithmen – insbesondere hinsichtlich Sensitivität, Spezifität und genetischer Validität – beeinflusst, bleibt jedoch offen.

Methodik
Die Autoren führten eine facettenreiche Evaluierung unter Verwendung von Daten aus dem VA Million Veteran Program (MVP) durch, einer großen Biobank mit über einer Million registrierten Veteranen.

• Algorithmen-Evaluierung: Die Studie verglich neun verschiedene AD/ADRD-Algorithmen: vier aus dem MVP abgeleitete Algorithmen (von striktem AD bis hin zu breiter Demenz), zwei Chronic Conditions Warehouse (CCW)-Algorithmen, zwei PheCode-Algorithmen und einen medikamentenbasierten Algorithmus. Diese wurden sowohl mit reinen VA-EMR-Daten als auch mit VA-EMR-Daten, die durch CMS-Daten (einschließlich Medicare/Medicaid-Ansprüchen und Behandlungen) ergänzt wurden, getestet.
• Validierung durch Aktenprüfung: Es wurde eine Aktenprüfung an einer kombinierten Kohorte von 203 Teilnehmern durchgeführt (100 neue Prüfungen plus 103 aus einer vorangegangenen Studie). Die Krankenakten wurden von Identifikatoren bereinigt und von zwei unabhängigen Prüfern unter Verwendung eines „Silver Standard“-Klassifikationssystems („Wahrscheinlich“, „Möglicherweise“ oder „Wahrscheinlich nicht“ für AD und alle Demenzformen) bewertet. Ein Konsens wurde durch Diskussion erreicht. Die Leistungsmetriken (Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert [PPV], negativer Vorhersagewert [NPV]) wurden gegenüber diesen manuellen Klassifikationen berechnet.
• Genetische Validierung: Um die biologische Validität der Falldefinitionen zu bewerten, untersuchten die Autoren die Assoziationen zwischen den durch Algorithmen abgeleiteten Fallgruppen und zwei genetischen Markern in einer großen MVP-Kohorte (n ≈ 396.000, beschränkt auf europäische Abstammung): dem APOE ε4-Allel (der stärkste genetische Risikofaktor für die spät einsetzende AD) und einem AD-Polygenen Risiko-Score (PRS), der die APOE-Region ausschließt. In logistischen Regressionsmodellen wurden Odds Ratios (ORs) und Z-Scores berechnet.

Zentrale Beiträge

1. Integration von CMS-Daten: Die Studie liefert eine fundierte Bewertung darüber, wie die Hinzunahme von CMS-Daten zu VA-EMR-Daten die Leistung von Demenz-Algorithmen verändert.
2. Verfeinerung der Algorithmen: Die Autoren aktualisierten ihre MVP-abgeleiteten Algorithmen, um Änderungen in der ICD-Codierung widerzuspiegeln, und verglichen diese mit etablierten CCW- und PheCode-Standards.
3. Genetisches Benchmarking: Durch die Korrelation der Algorithmenleistung mit den APOE ε4- und PRS-Assoziationen bietet die Studie eine Methode zur Bewertung der „Reinheit“ der Falldefinitionen hinsichtlich der spät einsetzenden AD und unterscheidet zwischen Algorithmen, die echte AD-Fälle erfassen, und solchen, die breitere, weniger spezifische Demenz-Phänotypen erfassen.

Ergebnisse

• Fallertrag und Sensitivität: Die Hinzunahme von CMS-Daten erhöhte die Anzahl der detektierten Fälle bei allen Algorithmen signifikant und verdoppelte die Anzahl bei strikten AD-Algorithmen oft (z. B. stieg MVP-AD von ~11.345 auf ~22.537). Infolgedessen verbesserten sich die Sensitivität und der negative Vorhersagewert (NPV).
• Spezifität und Vorhersagewert: Die Erhöhung des Fallertrags ging mit Kompromissen einher. Die Spezifität und der positive Vorhersagewert (PPV) sanken, wenn CMS-Daten hinzugefügt wurden.
• Genetische Assoziationen:
  • Strikte AD-Algorithmen: Bei der Verwendung von reinen VA-Daten lieferten strikte AD-Algorithmen (MVP-AD, Phe-AD) die höchsten Odds Ratios (ORs) für APOE ε4 (OR ≈ 2,40–2,41), was auf einen hohen Anteil echter Fälle der spät einsetzenden AD hindeutet. Die Hinzunahme von CMS-Daten zu diesen strikten Algorithmen reduzierte jedoch die ORs (auf ≈ 1,95–1,97), was darauf hindeutet, dass die neu hinzugekommenen Fälle einen geringeren Anteil an echter AD enthielten.
  • Breite ADRD-Algorithmen: Breitere Algorithmen (MVP-ADRD, Phe-Dementia) zeigten starke genetische Assoziationen, aber insgesamt niedrigere ORs. Interessanterweise war die Leistung breiter Algorithmen unter Verwendung von reinen VA-Daten vergleichbar mit der strikter Algorithmen unter Verwendung von sowohl VA als auch CMS-Daten.
  • Medikamentendaten: Die Einbeziehung von AD-Medikamentendaten erhöhte im Allgemeinen die Stichprobengrößen, neigte aber, ähnlich wie die CMS-Daten, dazu, die ORs für strikte AD-Algorithmen zu senken.
  • Altersgrenzen: Die Anwendung einer Altersgrenze (65+) erhöhte einheitlich die Signifikanz der genetischen Assoziationen und die OR-Schätzungen über alle Algorithmen hinweg.

Bedeutung und Ansprüche
Die Arbeit kommt zu dem Schluss, dass die Wahl des Algorithmus und der Datenquelle stark von den spezifischen Forschungszielen abhängt:

• Für die genetische Entdeckung: Um den Anteil echter Fälle der spät einsetzenden AD zu maximieren (angezeigt durch höhere ORs), empfehlen die Autoren die Verwendung strikter AD-Algorithmen, die ausschließlich auf reinen VA-EMR-Daten basieren, ohne CMS- oder Medikamentendaten. Falls CMS-Daten verfügbar und notwendig sind, um die Stichprobengröße zu erhöhen, empfehlen die Autoren die Verwendung strikter AD-Algorithmen (MVP-AD, CCW-AD oder Phe-AD), ergänzt durch CMS- und Medikamentendaten, wobei dies zu einer etwas niedrigeren OR führt als bei reinen VA-basierten strikten Algorithmen.
• Für epidemiologische Studien: Für Studien, die die Sensitivität und die Fallerfassung priorisieren (z. B. zur Überwachung von Krankheitsraten), empfehlen die Autoren die Verwendung breiterer ADRD-Algorithmen (MVP-ADRD oder Phe-Dementia) basierend auf reinen VA-EMR-Daten. Sie stellen fest, dass die Hinzunahme von CMS-Daten zu breiten Algorithmen die Leistung nicht signifikant verbessert und den Phänotyp eher verwässert.
• Allgemeine Best Practices: Die Studie unterstreicht die Notwendigkeit, mehrere ICD-Codes zu fordern, um als Fall zu gelten, die Integration von Medikamentendaten, wo angemessen, und die Anwendung von Altersgrenzen (≥60 oder ≥65), um sich auf die spät einsetzende Erkrankung zu konzentrieren.

Die Autoren betonen, dass die ICD-Codierungspraktiken je nach Institution und Datenquelle (VA vs. CMS) variieren. Daher verändert die Einbeziehung von CMS-Daten grundlegend die Zusammensetzung des Fallensatzes und macht ihn eher „ADRD-ähnlich“ statt rein „AD-ähnlich“. Forscher müssen daher die Leistung der Algorithmen innerhalb ihrer spezifischen EMR-Systeme sorgfältig evaluieren, anstatt eine einheitliche Anwendbarkeit über verschiedene Gesundheitsdatenbanken hinweg vorauszusetzen.