Chart review and genetic validation of electronic medical record dementia diagnoses in VA: The impact of CMS data

技術要約：VAにおける電子カルテによる認知症診断のチャートレビューおよび遺伝学的妥当性確認：CMSデータのインパクト

問題提起
アルツハイマー病（AD）および関連する認知症（ADRD）に関する疫学研究や遺伝学研究は、症例を特定するために電子カルテ（EMR）内の国際疾病分類（ICD）コードに頻繁に依存している。しかし、退役軍人省（VA）のヘルスケアシステム内でADRDを特定するには、非特異的な認知症コードの広範な使用や、専門診療科ではなくプライマリケアで初期診断が行われる傾向など、特有の課題が存在する。さらに、退役軍人はVAシステム外でケアを受けることもあり、それがデータギャップや選択バイアスを生み出し、VA-EMRのみを用いた研究に影響を与える可能性がある。したがって、CMS（Centers for Medicare & Medicaid Services）データを統合することが、診断アルゴリズムの性能（具体的には感度、特異度、および遺伝学的妥当性）にどのような影響を与えるかについては、未解決の問いである。

方法論
著者らは、100万人以上の登録退役軍人を擁する大規模バイオバンクであるVA Million Veteran Program (MVP) のデータを用いて、多角的な評価を実施した。

• アルゴリズム評価： 本研究では、9つの異なるAD/ADRDアルゴリズムをベンチマークした。これには、4つのMVP派生アルゴリズム（厳格なADから広範な認知症まで）、2つのChronic Conditions Warehouse (CCW) アルゴリズム、2つのPheCodeアルゴリズム、および1つの薬剤ベースのアルゴリズムが含まれる。これらは、VA EMRデータのみを用いた場合と、VA EMRデータにCMSデータ（Medicare/Medicaidの請求および受診を含む）を付加した場合の両方でテストされた。
• チャートレビューによる検証： 203名の参加者（新規レビュー100名＋先行研究からの103名）の混合コホートに対してチャートレビューを実施した。医療記録から識別子を除去し、2名の独立したレビュアーが「シルバースタンダード」分類システム（ADおよび全原因認知症に対して「可能性が高い（Likely）」、「可能性あり（Possible）」、「可能性なし（Likely Not）」）を用いてレビューを行った。合意形成は議論を通じて行われた。性能指標（感度、特異度、陽性的中率 [PPV]、陰性的中率 [NPV]）は、これらの手動分類に対して算出された。
• 遺伝学的検証： ケース定義の生物学的妥当性を評価するため、著者らは大規模なMVPコホート（n ≈ 396,000、欧州系血統に限定）における2つの遺伝マーカー（最有力な晩発性ADのリスク因子である APOE ε4 アレル、および APOE 領域を除いたADポリジェニック・リスク・スコア [PRS]）との関連性を調査した。ロジスティック回帰モデルを使用して、オッズ比（OR）とZスコアを算出した。

主な貢献

1. CMSデータの統合： 本研究は、CMSデータをVA EMRデータに加えることが、認知症アルゴologyの性能をどのように変化させるかについて厳密な評価を提供している。
2. アルゴリズムの洗練： 著者らは、ICDコードの使用状況の変化を反映させるためにMVP派生アルゴリズムを更新し、確立されたCCWおよびPheCodeの基準と比較した。
3. 遺伝学的ベンチマーク： アルゴリズムによって導出されたケースセットと APOE ε4 および PRS の関連性を相関させることで、本研究は、真のAD症例を捉えるアルゴリズムと、より広範で特異性の低い認知症フェノタイプを捉えるアルゴリズムを区別する、晩発性ADに関する「純度」を評価する方法を提示している。

結果

• 症例獲得数と感度： CMSデータの追加により、すべてのアルゴリズムにおいて検出される症例数が大幅に増加し、厳格なADアルゴリズム（例：MVP-ADは11,345から22,537へ）では症例数が倍増することもしばしばあった。その結果、感度および陰性的中率（NPV）が向上した。
• 特異度と予測値： 症例獲得数の増加にはトレードオフが伴った。CMSデータを追加すると、特異度および陽性的中率（PPV）は低下した。
• 遺伝学的関連性：
  • 厳格なADアルゴリズム： VAデータのみを使用した場合、厳格なADアルゴリズム（MVP-AD、Phe-AD）は APOE ε4 に対して最も高いオッズ比（OR ≈ 2.40–2.41）を示し、真の晩発性AD症例が高い割合で含まれていることを示した。しかし、これらの厳格なアルゴリズムにCMSデータを追加すると、ORは低下した（≈ 1.95–1.97）。これは、新たに追加された症例に含まれる真のADの割合が低いことを示唆している。
  • 広範なADRDアルゴリズム： より広範なアルゴリズム（MVP-ADRD、Phe-Dementia）は、強い遺伝学的関連性を示したが、全体的なORは低かった。興味深いことに、広範なアルゴリズムをVAデータのみで使用した場合の性能は、厳格なアルゴリズムをVAとCMSの両方で使用した場合の性能と同等であった。
  • 薬剤データ： AD治療薬データを含めると、一般的にサンプルサイズは増加したが、CMSデータと同様に、厳格なADアルゴリズムのORを下げる傾向があった。
  • 年齢カットオフ： 年齢制限（65歳以上）を適用すると、アルゴリズムに関わらず、遺伝学的関連性とORの推定値が一様に高まった。

意義および主張
本論文は、アルゴリズムおよびデータソースの選択は、研究の具体的な目的に依存すると結論付けている：

• 遺伝学的発見のため： 真の晩発性ADの割合（高いORによって示される）を最大化するには、CMSや薬剤データを用いず、VA EMRデータのみに基づく厳格なADアルゴリズムを使用することを推奨する。CMSデータが利用可能であり、かつサンプルサイズ確保のために必要な場合は、厳格なADアルゴリズム（MVP-AD、CCW-AD、またはPhe-AD）にCMSおよび薬剤データを補完して使用することを推奨するが、この場合はVA単独の厳格なアルゴリズムよりもORがわずかに低くなる。
• 疫学的研究のため： 症例の捕捉（例：疾患率のモニタリング）を優先する研究では、より広範なADRDアルゴリズム（MVP-ADRDまたはPhe-Dementia）をVA EMRデータのみに基づいて使用することを推奨する。著者らは、CMSデータを広範なアルゴリズムに加えても性能は大幅には向上せず、むしろフェノタイプを希釈させる可能性があると指摘している。
• 一般的なベストプラクティス： 症例として認定するために複数のICDコードを必要とすること、適切な場合に薬剤データを統合すること、および晩発性疾患に焦点を当てるために年齢制限（60歳または65歳以上）を適用することの必要性を、本研究は強調している。

著者らは、ICDコーディングの実践は機関やデータソース（VA vs. CMS）によって異なることを強調している。したがって、CMSデータの包含は、症例セットの構成を根本的に変え、それをより「AD的」なものから「ADRD的」なものへと変化させる。したがって、研究者は、異なるヘルスケアデータベース間で一律の適用性を想定するのではなく、自身の特定のEMRシステム内でのアルゴリズムの性能を慎重に評価する必要がある。