Integrative profiling of transcriptome and chromatin accessibility in porcine monocytes reveals changes associated with BCG-induced trained immunity
Diese Studie zeigt, dass die neonatale BCG-Inokulation eine anhaltende epigenetische Reprogrammierung in porcinen Monozyten induziert, die durch eine weiträumige Umgestaltung der Chromatinzugänglichkeit und eine gesteigerte transkriptionelle Responsivität auf Sekundärstimulation gekennzeichnet ist, wodurch das Schwein als wertvolles translationales Modell für das Verständnis der BCG-vermittelten trainierten Immunität etabliert wird.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Stellen Sie sich vor, Ihr Immunsystem besteht aus zwei unterschiedlichen Teams. Das erste Team, die „Adaptive“ Truppe, ist wie eine spezialisierte Detektivmannschaft. Sie lernen die spezifischen Details über einen Kriminellen (ein Virus oder Bakterium), erstellen eine einzigartige Akte über ihn und wenn derselbe Kriminelle zurückkehrt, erkennen sie ihn sofort wieder und schlagen mit extremer Präzision zu. Das zweite Team, die „Innate“ Truppe, ist die allgemeine Patrouille. Sie sind die Ersthelfer, die bei jeder Störung herbeieilen, aber traditionell dachten Wissenschaftler, dass sie kein Gedächtnis besaßen. Sobald der Kampf vorbei war, gingen sie wieder schlafen und setzten sich auf Null zurück, unfähig, sich an die Schlacht zu erinnern, die sie gerade noch gewonnen hatten.
Jedoch hat eine faszinierende neue Idee namens „Trainierte Immunität“ diese alte Geschichte auf den Kopf gestellt. Sie legt nahe, dass die allgemeine Patrouille tatsächlich lernen und sich erinnern kann, ohne dabei zu Detektiven zu werden. Stellen Sie sich das wie einen Soldaten vor, der ein hartes Boot Camp durchläuft. Nach dem Training wissen sie nicht nur, wie man gegen einen ganz bestimmten Feind kämpft; sie werden sharper, schneller und aggressiver gegenüber jeder Bedrohung, die später auftaucht. Dieses „Training“ verändert nicht ihre DNA (ihr genetisches Handbuch); stattdessen verändert es die Art und Weise, wie sie dieses Handbuch lesen. Es ist, als würde man Klebezettel auf die Seiten eines Buches kleben, um die wichtigsten Teile hervorzuheben, was den Soldaten dazu bringt, viel stärker zu reagieren, wenn ein neuer Alarm ausgelöst wird. Dieses Konzept ist eine große Sache, da es uns helfen könnte, Krankheiten auf Wege zu bekämpfen, die wir bisher nicht für möglich gehalten haben, was potenziell die Notwendigkeit von Antibiotika verringert.
Lassen Sie uns nun näher an eine aktuelle Studie heranzoomen, die diese Idee mit einer ganz besonderen Gruppe von Studenten ausprobiert hat: Baby-Schweinen. Die Forscher wollten sehen, ob die Gabe eines Impfstoffs namens BCG (der normalerweise beim Menschen zur Bekämpfung von Tuberkulose verwendet wird) die Immunzellen dieser Schweine „trainieren“ konnte, genau wie die Theorie es vermuten lässt. Sie suchten nach dem Beweis dafür, dass die Immunzellen des Schweins nicht einfach nur gegen den Impfstoff kämpften und ihn dann vergaßen, sondern tatsächlich ihre internen Einstellungen so veränderten, dass sie für zukünftige Schlachten super vorbereitet waren.
Die Wissenschaftler gaben einigen Ferkeln den BCG-Impfstoff und anderen eine harmlose Kochsalzlösung (die Kontrollgruppe). Dann warteten sie drei und sechs Wochen ab, um zu sehen, was passierte. Sie nahmen Blutproben und isolierten die Monozyten (eine Art von weißen Blutkörperchen) aus den Schweinen. Um zu testen, ob diese Zellen „trainiert“ waren, weckten sie die Zellen in einer Laborschale mit einem künstlichen bakteriellen Signal (LPS) auf und beobachteten, wie sie reagierten.
Die Ergebnisse waren ziemlich aufregend. Die Zellen der BCG-geimpften Schweine waren viel lauter und aggressiver als die der Kontrollgruppe. Wenn sie herausgefordert wurden, pumpten sie signifikant mehr TNF aus, ein Schlüsselprotein, das den Alarm für das Immunsystem auslöst. Dies war besonders deutlich nach drei Wochen sichtbar, und der Trend setzte sich nach sechs Wochen fort. Es war, als hätten die BCG-Gruppen ein härteres Boot Camp absolviert und wären bereit zum Sprinten, während die Kontrollgruppe noch joggte.
Aber die Forscher hörten nicht nur dabei auf, die Zellen kämpfen zu beobachten; sie wollten auch wissen, wie sich die Zellen im Inneren veränderten. Sie nutzten zwei Hightech-Werkzeuge: eines, um die aktiven Anweisungen der Zelle zu lesen (RNA-seq), und ein anderes, um zu sehen, welche Teile der DNA der Zelle „offen“ und bereit zum Lesen waren (ATAC-seq). Denken Sie an die DNA als eine Bibliothek. In einer normalen Zelle sind einige Bücher im hinteren Raum verschlossen, während andere auf dem Schreibtisch offen liegen. Die Studie fand heraus, dass das BCG-Training eine massive Anzahl von Schaltern umgelegt hatte. Sie entdeckten über 4.800 Stellen in der DNA, an denen die „Türen“ im Vergleich zu den untrainierten Schweinen anders geöffnet oder geschlossen wurden. Speziell wurden 3.396 Regionen offener, was es der Zelle erleichterte, auf die Gene zuzugreifen, die für die Bekämpfung von Infektionen benötigt werden.
Als sie sich die Gene selbst ansahsen, fanden sie, dass die BCG-trainierten Zellen nicht nur ein paar neue Tricks lernten; sie verbesserten ihr gesamtes Reaktionssystem komplett. Über 3.150 Gene änderten die Art und Weise, wie sie auf eine Herausforderung reagierten. Der interessanteste Teil? Die Zellen schalteten nicht einfach nur zufällige Gene an; sie erhöhten gezielt die Lautstärke der „angeborenen Immunantwort“-Gene. Es war, als hätte das BCG-Training die Zellen gelehrt, generell bessere Immunzellen zu sein.
Das Team fand auch eine spezielle Gruppe von 133 Genen, die eine perfekte Übereinstimmung zeigten: Ihre DNA war offener und sie produzierten bei einer Herausforderung mehr Protein. Dies sind die „epigenetischen Potenzial“-Gene – jene, die die Erinnerung des Trainings wirklich tragen. Überraschenderweise waren diese Gene sehr ähnlich zu denen aus Humanstudien, was darauf hindeutet, dass dieser „Trainingsmechanismus“ ein universelles Merkmal von Säugetieren ist und nicht nur eine Schweine-Sache.
Das Paper ist jedoch vorsichtig, die Ergebnisse nicht zu überhöhen. Obwohl die Veränderungen deutlich waren, merkten die Forscher an, dass das „Training“ Zeit brauchte, um voll ausgereift zu sein. Die Immunreaktion war nach drei Wochen stark, aber nach sechs Wochen hatten die Zellen ihre Reaktion verfeinert, was darauf hindeutet, dass die volle Kraft dieses Trainings erst über einige Wochen hinweg entsteht. Sie fanden auch heraus, dass, obwohl sich die DNA-„Türen“ öffneten, die Verbindung zwischen den offenen Türen und der endgültigen Proteinproduktion keine perfekte 1-zu-1-Übereinstimmung war, was bedeutet, dass der Prozess komplex ist und viele andere Faktoren beinhaltet.
Kurz gesagt bestätigt diese Studie, dass die Gabe einer BCG-Spritze an Baby-Schweine sie nicht nur vor einer spezifischen Krankheit schützt; sie programmiert ihr Immunsystem grundlegend um, damit es ein effektiverer, wachsamerer und aggressiverer Verteidiger gegen eine breite Palette von Bedrohungen wird. Es ist, als würde man ihrem Immunsystem ein dauerhaftes Upgrade geben und es in eine widerstandsfähigere Version ihrer selbst verwandeln. Diese Entdeckung ist ein großer Schritt zum Verständnis, wie wir ähnliche Strategien nutzen können, um Tiere (und vielleicht auch Menschen) gesünder zu halten und unsere Abhängigkeit von Antibiotika in der Zukunft zu verringern.
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