Integrative profiling of transcriptome and chromatin accessibility in porcine monocytes reveals changes associated with BCG-induced trained immunity

당신의 면역 체계에 두 개의 서로 다른 팀이 있다고 상상해 보세요. 첫 번째 팀인 '적응(Adaptive)' 부대는 특수 형사 조직과 같습니다. 그들은 범죄자(바이러스나 박테리아)의 구체적인 세부 사항을 학습하여 고유한 파일을 만들고, 만약 동일한 범죄자가 다시 돌아오면 즉각적으로 인식하여 극도로 정밀하게 제압합니다. 두 번째 팀인 '선천(Innate)' 부대는 일반 순찰대입니다. 이들은 어떤 소란이든 가장 먼저 달려가는 초동 조치 요원이지만, 전통적으로 과학자들은 이들에게 기억력이 없다고 생각했습니다. 전투가 끝나면 그들은 다시 잠들고, 아무것도 기억하지 못한 채 다시 '제로' 상태로 초기화되었습니다.

하지만 '훈련된 면역(trained immunity)'이라는 매혹적인 새로운 아이디어는 이 오래된 이야기를 뒤집어 놓았습니다. 이는 일반 순찰대가 꼭 형사가 되지 않더라도 실제로 학습하고 기억할 수 있다는 것을 시사합니다. 이것은 마치 병사가 혹독한 신병 훈련소를 거치는 것과 같습니다. 훈련을 마친 후, 그들은 단지 특정 적을 아는 것에 그치지 않고, 어떤 위협이 나타나더라도 더 날카롭고, 빠르고, 공격적으로 변합니다. 이 '훈련'은 그들의 DNA(유전적 지침서)를 바꾸지는 않습니다. 대신, 그들이 지침서를 읽는 방식을 바꿉니다. 이것은 마치 책의 페이지에 포스트잇을 붙여 가장 중요한 부분을 강조하는 것과 같아서, 새로운 경보가 울릴 때 세포가 훨씬 더 강력하게 반응하도록 만듭니다. 이 개념은 우리가 생각하지 못했던 방식으로 질병과 싸울 수 있게 도와주며, 잠재적으로 항생제에 대한 의존도를 줄여줄 수 있다는 점에서 매우 중요합니다.

이제 이 아이디어를 아주 특별한 학생 그룹, 즉 새끼 돼지들을 대상으로 실험해 본 최근의 연구를 자세히 살펴보겠습니다. 연구진은 인간에게 결핵을 예방하기 위해 사용되는 백신인 BCG를 투여하면, 앞서 언급한 이론처럼 이들의 면로 세포를 '훈련'시킬 수 있는지 확인하고자 했습니다. 그들은 돼지의 면역 세포가 단순히 백신과 싸우고 나서 잊어버리는 것이 아니라, 실제로 내부 설정을 변경하여 미래의 전투에 대비해 초비상 상태가 되는지에 대한 증거를 찾고 있었습니다.

과학자들은 일부 새끼 돼지에게 BCG 백신을 투여했고, 다른 돼지들에게는 해롭지 않은 식염수 주사(대조군)를 놓았습니다. 그런 다음, 세포가 '훈련'되었는지 확인하기 위해 3주와 6주를 기다렸습니다. 그들은 혈액 샘플을 채취하고 돼지의 단핵구(백혈구의 일종)를 분리했습니다. 이 세포들이 '훈련'되었는지 테스트하기 위해, 연구실 접시 안에서 가짜 박테리아 신호(LPS)를 이용해 세포를 깨운 뒤, 세포가 어떻게 반응하는지 관찰했습니다.

결과는 매우 흥식적이었습니다. BCG 백신을 맞은 돼지의 세포들은 대조군보다 훨씬 더 크고 공격적이었습니다. 도전을 받았을 때, 이들은 면역 체계에 경보를 울리는 핵심 단백질인 TNF를 훨씬 더 많이 뿜어냈습니다. 이는 특히 3주 차에 명확하게 나타났으며, 이러한 경향은 6주까지 지속되었습니다. 그것은 마치 BCG 그룹은 더 혹독한 신병 훈련소를 다녀와서 전력 질주할 준비가 된 상태였던 반면, 대조군은 여전히 조깅을 하고 있는 상태와 같았습니다.

하지만 연구진은 단순히 세포가 싸우는 것을 관찰하는 데 그치지 않았습니다. 그들은 세포 내부에서 어떻게 변화하고 있는지 알고 싶었습니다. 그들은 두 가지 첨단 도구를 사용했습니다. 하나는 세포의 활성 지침을 읽는 도구(RNA-seq)였고, 다른 하나는 세포 DNA의 어느 부분이 '열려 있고' 읽힐 준비가 되었는지 보는 도구(ATAC-seq)였습니다. DNA를 도서관이라고 생각해 봅시다. 일반적인 세포에서는 어떤 책들은 뒷방에 잠겨 있고, 어떤 책들은 책상 위에 펼쳐져 있습니다. 연구는 BCG 훈련이 엄청난 수의 스위치를 올리거나 내렸다는 것을 발견했습니다. 그들은 훈련된 돼지들과 비교했을 때 DNA에서 '문'이 열리거나 닫히는 방식이 달라진 지점을 4,800곳 이상 발견했습니다. 구체적으로 3,396개 영역이 더 개방되어, 세포가 감염과 싸우는 데 필요한 유전자에 더 쉽게 접근할 수 있게 되었습니다.

유전자 자체를 살펴보았을 때, 연구진은 BCG로 훈련된 세포들이 단순히 몇 가지 새로운 기술을 배운 것이 아니라, 전체 반응 시스템을 완전히 업그레이드했다는 것을 발견했습니다. 3,150개 이상의 유전자가 도전에 어떻게 반응하는지가 바뀌었습니다. 가장 흥미로운 점은, 세포들이 무작별로 유전자를 켠 것이 아니라, '선천 면역 반응' 유전자의 볼륨을 구체적으로 높였다는 것입니다. 이는 마치 BCG 훈련이 세포들에게 일반적인 면역 세포로서 더 잘 기능하는 법을 가르친 것과 같았습니다.

연구팀은 또한 특별한 133개의 유전자 그룹을 찾아냈는데, 이들은 완벽한 일치를 보였습니다. 즉, DNA가 더 열려 있었고, 도전에 직면했을 때 더 많은 단백질을 생성했습니다. 이것들이 바로 '후성유전적 잠재력(epigenetic potential)' 유전자들로, 훈련의 기억을 진정으로 담고 있는 유전자들입니다. 놀랍게도 이 유전자들은 인간 연구에서 발견된 것들과 매우 유사했으며, 이는 이 '훈련' 메커니즘이 돼지만의 특징이 아니라 포유류의 보편적인 특징임을 시사합니다.

그러나 논문은 결과에 대해 과도하게 부풀리지 않도록 주의를 기울였습니다. 변화는 명확했지만, 연구진은 '훈련'이 완전히 성숙하는 데 시간이 걸린다는 점에 주목했습니다. 면역 반응은 3주 차에 강력했으나, 6주 차에는 세포들이 반응을 정교하게 다듬었는데, 이는 이 훈련의 완전한 힘이 몇 주에 걸쳐 발달한다는 것을 의미합니다. 또한 연구진은 DNA의 '문'이 열리기는 했지만, 열린 문과 최종 단백질 출력 사이의 연결이 완벽한 1대 1 매칭은 아니라는 점을 발견했습니다. 이는 과정이 매우 복잡하며 많은 다른 요인들이 관여하고 있음을 뜻합니다.

요약하자면, 이 연구는 새끼 돼지에게 BCG 주사를 놓는 것이 단지 하나의 특정 질병으로부터 보호하는 것이 아니라, 그들의 면역 체계를 근본적으로 재구성하여 광범위한 위협에 대해 더 효과적이고, 경계심이 강하며, 공격적인 방어 체계를 구축한다는 것을 확인해 줍니다. 이것은 마치 그들의 면역 체계에 영구적인 업그레이드를 제공하여, 더 회복력 있는 모습으로 탈바꿈시키는 것과 같습니다. 이 발견은 우리가 미래에 동물(그리고 아마도 인간)을 더 건강하게 유지하고 항생제 의존도를 줄이기 위해 이와 유사한 전략을 어떻게 사용할 수 있을지 이해하는 데 있어 큰 진전입니다.