Case report: Central 22q11.2 Deletion Presenting in Adulthood with CAKUT, Malignant Hypertension and Thoracoabdominal Aortopathy

Der menschliche Körper ist eine komplexe Maschine, die aus einem Satz von Anweisungen gebaut wurde, die in unserer DNA geschrieben stehen. Manchmal führen kleine Fehler in diesen Anweisungen zu Gesundheitsproblemen, die bereits bei der Geburt auftreten, während andere erst viel später im Leben sichtbar werden. Eine solche Kategorie von Problemen betrifft die Nieren und das Harnsystem, die sich während der frühen Entwicklung nicht korrekt entwickeln können. Jahrzehntelang wussten Ärzte, dass diese angeborenen Anomalien oft in Familien auftreten, was auf eine genetische Ursache hindeutet, aber den exakten Fehler zu bestimmen, war schwierig. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler erfahren, dass fehlende Stücke von Chromosomen – große Abschnitte des genetischen Materials, die vollständig verschwunden sind – der Übeltäter sein können. Diese fehlenden Stücke enthalten oft Gene, die als Hauptschalter dafür fungieren, wie Organe wie das Herz, das Gesicht und die Nieren wachsen. Während einige fehlende Stücke bekannte Syndrome verursachen, die im Säuglingsalter diagnostiziert werden, sind andere subtiler. Sie können die bekanntesten Gene verschonen, aber andere entfernen, die für spezifische Körperteile ebenso entscheidend sind, wodurch eine Person Jahrzehnte lang gesund bleibt, bevor sich ein verborgener Makel schließlich offenbart.

Diese Geschichte beginnt mit einer vierzigjährigen Frau, die in einer Krise in ein Krankenhaus kam. Sie hatte einen Schlaganfall erlitten, der durch einen plötzlichen, schweren Anstieg ihres Blutdrucks verursacht wurde, einem Zustand, der als maligne Hypertonie bekannt ist. Ihre Krankengeschichte umfasste eine einzelne funktionierende Niere, das Ergebnis einer linken Niere, die seit der Geburt unterentwickelt gewesen war und im Säuglingsalter entfernt worden war. Jahrelang war ihr Blutdruck schwer zu kontrollieren gewesen, was mehrere Medikamente erforderte, und sie hatte eine Vorgeschichte von Lernschwierigkeiten und Zahnproblemen. Als die Ärzte tiefer blickten, fanden sie etwas Ungewöhnliches in ihren Blutgefäßen. Bildgebende Verfahren zeigten, dass die Hauptarterie, die das Blut von ihrem Herzen durch ihre Brust und ihren Bauch leitet, an mehreren Stellen verengt war, was das Blut dazu zwang, Umwege durch kleinere, kollaterale Gefäße zu finden. Dieses Muster der Verengung, kombiniert mit ihren Nierenproblemen und der Familiengeschichte ähnlicher gesundheitlicher Probleme, deutete auf eine einzige zugrunde liegende Ursache hin und nicht auf separate, unzusammenhängende Krankheiten.

Das medizinische Team vermutete, dass eine genetische Erkrankung sowohl ihren Nierenversagen als auch ihre Gefäßprobleme antrieb. Um dies zu untersuchen, nutzten sie einen umfassenden Ansatz mittels einer CAKUT-fokussierten Next-Generation-Sequenzierungspanel, die eine Analyse für große fehlende DNA-Stücke beinhaltete. Diese Technik, die die Tiefe der genetischen Daten analysiert, um Deletionen aufzuspüren, enthüllte den Übeltäter: ein fehlendes Segment des Chromosoms 22. Speziell hatte die Frau ein DNA-Stück von einer Größe von etwa 954,8 Kilobasen verloren. Dieser fehlende Abschnitt befand sich in einem zentralen Teil des Chromosoms und enthielt ein Gen namens CRKL, das für die Entwicklung von Nieren und Blutgefäßen lebenswichtig ist, aber ein anderes Gen, TBX1, verschonte, welches für die klassischen Merkmale einer bekannteren Erkrankung namens DiGeorge-Syndrom verantwortlich ist. Da das TBX1-Gen intakt war, wies die Frau nicht die typischen Herzfehler, Immunprobleme oder Gesichtsmerkmale auf, die mit diesem bekannten Syndrom assoziiert sind, was erklärt, warum ihr Zustand so lange undiagnostiziert blieb.

Die Entdeckung dieser spezifischen genetischen Deletion veränderte das gesamte Verständnis ihrer Krankheit. Vor diesem Befund könnten ihre verengten Arterien fälschlicherweise als eine entzündliche Erkrankung interpretiert worden sein, bei der das Immunsystem des Körpers seine eigenen Blutgefäße angreift. Wäre dies der Fall gewesen, wäre die Standardbehandlung die Anwendung starker Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems gewesen. Die genetische Untersuchung zeigte jedoch, dass es sich bei ihrem Zustand keineswegs um einen Angriff des Immunsystems handelte, sondern um einen Entwicklungsfehler, der bereits seit ihrer Zeit als Fötus vorhanden war. Das fehlende CRKL-Gen hat wahrscheinlich die Signale gestört, die Blutgefäßen und Nieren vorschreiben, wie sie sich korrekt bilden sollen, was zu den verengten Arterien und der solitären Niere führte, mit der sie lebte. Diese Unterscheidung ist entscheidend, da sie bedeutet, dass sie keine immunsuppressive Therapie benötigt, die erhebliche Risiken birgt, sondern ein sorgfältiges Monitoring ihrer Blutgefäße und ein aggressives Management ihres Blutdrucks, um weitere Schäden zu verhindern.

Dieser Fall verdeutlicht eine Wissenslücke in der Medizin, die viele Erwachsene betrifft. Während Ärzte darauf trainiert sind, nach genetischen Ursachen für Nieren- und Herzprobleme bei Kindern zu suchen, werden Erwachsene mit ähnlichen Problemen oft übersehen, insbesondere wenn sie nicht über die offensichtlichen physischen Anzeichen eines Syndroms verfügen. Die Frau in diesem Bericht hatte subtile Hinweise, wie etwa spärliche Augenbrauen, einen kurzen Hals und Zahnprobleme, aber ohne den Gentest wurden diese wahrscheinlich eher als geringfügige Eigenheiten denn als Teil eines größeren Puzzles wahrgenommen. Die Forscher betonen, dass es essenziell ist, wenn ein Erwachsener mit einer Kombination aus Nenanomalien, schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und ungeklärter Verengung großer Arterien vorstellig wird, eine genetische Untersuchung durchzuführen, die auch nach fehlenden DNA-Segmenten sucht. Die Identifizierung des spezifischen genetischen Fehlers klärt nicht nur die Diagnose, sondern weist auch den Weg für die korrekte Behandlung und ermöglicht es, Familienmitglieder zu testen, da diese Art von genetischer Deletion von einem Elternteil an ein Kind weitergegeben werden kann.

Die Ergebnisse aus diesem Einzelfall legen nahe, dass es wahrscheinlich noch andere Erwachsene gibt, die mit ähnlichen undiagnostizierten Zuständen leben. Die hier gefundene spezifische Deletion, die das CRKL-Gen entfernt, während sie TBX1 hinterlässt, erzeugt ein einzigartiges Profil, das sich von den klassischen Kindersyndromen unterscheidet. Sie dient als Erinnerung daran, dass das menschliche Genom gewaltig ist und dass selbst das Fehlen eines kleinen, zentralen Stücks tiefgreifende Auswirkungen darauf haben kann, wie sich der Körper entwickelt. Durch das Erkennen dieser Muster können Ärzte weg von der Behandlung isolierter Symptome und hin zum Verständnis der Ursache gelangen, um sicherzustellen, dass Patienten eine Pflege erhalten, die auf ihre spezifische biologische Realität zugeschnitten ist. Dieser Ansatz verwandelt eine verwirrende Sammlung von Symptomen in eine klare, handhabbare Erkrankung und bietet so einen besseren Weg für Patienten und ihre Familien.