Generalizing Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) Prediction Across Study Designs Using Ensemble Transfer Learning in 4.2 million US Veterans

Herzkrankheiten bleiben die führende Todesursache in den Vereinigten Staaten und fordern das Leben von etwa jedem vierten Menschen. Seit Jahrzehnten verlassen sich Ärzte auf etablierte Risikofaktoren, um vorherzusagen, wer möglicherweise ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis wie einen Herzinfarkt, einen Schlaganfall oder einen Tod durch kardiovaskuläre Ursachen erleiden könnte. Zu diesen Faktoren gehören Alter, Geschlecht, Bluthochdruck, Diabetes und Cholesterinspiegel. Obwohl diese Leitlinien Leben gerettet haben, stoßen sie oft an ihre Grenzen, wenn sie auf unterschiedliche Personengruppen angewendet werden oder wenn die Daten, auf denen sie basieren, aus unterschiedlichen Arten medizinischer Studien stammen. Ein Modell, das an einer Gruppe von Patienten trainiert wurde, kann versagen, wenn es auf eine andere Gruppe angewendet wird, einfach weil die Art der Datenerhebung verborgene Verzerrungen (Biases) erzeugt hat. Die Herausforderung für die moderne Medizin besteht darin, Vorhersagewerkzeuge zu entwickeln, die nicht nur genau, sondern auch robust genug sind, um über verschiedene Bevölkerungsgruppen und sich verändernde Gesundheitssysteme hinweg zu funktionieren.

Um dies anzugehen, wandte sich ein Team von Forschern des Los Alamos National Laboratory und verschiedener medizinischer Zentren der Veterans Affairs einem massiven Datensatz zu, der die elektronischen Krankenakten von 4,2 Millionen US-Veteranen enthält. Ihr Ziel war es, eine neue Methode zur Vorhersage schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, oder MACE (Major Adverse Cardiovascular Events), zu entwickeln, die aus verschiedenen Studiendesigns lernen und ihre Ergebnisse auf reale Patienten verallgemeinern kann. Sie entdeckten, dass sie durch die Kombination zweier sehr unterschiedlicher Wege der Betrachtung von Patientendaten – einer, der sich auf das Auffinden der biologischen Ursachen von Krankheiten konzentriert, und der andere, der auf das Screening einer breiten Population ausgerichtet ist – ein viel stärkeres Vorhersagewerkzeug aufbauen konnten, als es eine der beiden Methoden allein erreichen könnte.

Die Forscher arbeiteten mit einem Datensatz, der die medizinische Geschichte von Millionen von Patienten über einen Zeitraum von sieben und einem halben Jahr umfasste. Sie mussten vorhersagen, wer in der Zukunft einen Herzinfarkt, einen Schlaganfall oder einen kardiovaskulär bedingten Tod erleiden würde. Dazu betrachteten sie eine breite Palette von Informationen, einschließlich Laborergebnissen, Vitalparametern wie Blutdruck, Diagnosen, Medikamenten und der Häufigkeit ihrer Arztbesuche. Sie organisierten diese Informationen in Zeitblöcke, die dem Vorhersagedatum vorausgingen, und erstellten so eine detaillierte Zeitlinie der Gesundheit jedes einzelnen Patienten.

Das Team sah sich mit einem grundlegenden Problem konfrontiert: Unterschiedliche Arten medizinischer Studien erfassen unterschiedliche Aspekte der Gesundheit. Eine Art von Studie, bekannt als retrospektive Fall-Kontroll-Studie, ist exzellent darin, die biologischen Treiber einer Krankheit zu identifizieren. In diesem Design führen die Forscher Patienten, die ein kardiovaskuläres Ereignis erlitten haben, mit ähnlichen Patienten zusammen, die dies nicht hatten, wobei sie Faktoren wie das Alter und die Häufigkeit der Arztbesuche sorgfältig kontrollieren. Dieses Matching entfernt das „Rauschen“ der Nutzungsmuster im Gesundheitswesen, sodass die biologischen Signale klar hervortreten können. Diese gematchten Gruppen sehen jedoch nicht immer wie die allgemeine Bevölkerung aus, die man in einer Arztpraxis antrifft.

Die andere Art von Studie ist eine prospektive Screening-Kohorte, die eine breite Gruppe von Patienten betrachtet, während diese die reguläre medizinische Versorgung in Anspruch nehmen. Dieses Design spiegelt die reale Welt wider, einschließlich der Tatsache, dass manche Menschen häufig und andere selten zum Arzt gehen. Während dies ein realistisches Bild der Bevölkerung liefert, sind die Daten oft „verrauscht“, da die Häufigkeit der Besuche mit dem Gesundheitszustand verknüpft ist, was es schwierig macht, die Krankheit selbst von dem Verhalten der Inanspruchnahme von Pflege zu trennen.

Die Forscher erkannten, dass der Versuch, nur einen dieser Ansätze zu verwenden, einschränkend war. Stattdessen entwickelten sie ein Framework namens Ensemble Transfer Learning. Zuerit trainierten sie mehrere verschiedene Machine-Learning-Modelle auf den retrospektiven Fall-Kontroll-Daten, um die reinen biologischen Treiber der Herzkrankheit zu erlernen. Dann nahmen sie diese Modelle und „feinabstimmten“ sie mithilfe der prospektiven Screening-Daten. Dieser Prozess ermöglichte es den Modellen, sich an die realen Muster der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen anzupassen, während sie die im Kern erlernten biologischen Erkenntnisse beibehielten. Dies ist vergleichbar mit einem Musiker, der ein Stück in einem ruhigen Studio übt, um die Noten zu meistern, und dann in einem lauten Konzertsaal auftritt und dabei die Lautstärke und das Timing an den Raum anpasst, ohne die Musik selbst zu verlieren.

Die Ergebnisse waren signifikant. Als die Forscher ihre neuen kombinierten Modelle an einer prospektiven Kohorte von Veteranen aus dem Jahr 2017 testeten, erreichten die Modelle ein hohes Maß an Genauigkeit und unterschieden zwischen denjenigen, die ein kardiovaskuläres Ereignis erleiden würden und denen, die es nicht tun würden, besser als bisherige Standardmethoden. Die Modelle waren besonders gut darin, Hochrisikopatienten zu identifizieren – eine Gruppe, die frühere Werkzeuge oft übersah. Darüber hinaus blieben die Modelle über verschiedene demografische Gruppen hinweg genau, einschließlich Männern und Frauen sowie Menschen unterschiedlicher Rassen und Ethnien.

Eine zentrale Erkenntnis der Studie war, dass die in den sorgfältig gematchten retrospektiven Gruppen identifizierten biologischen Treiber konsistent mit denen in den breiteren prospektiven Gruppen waren. Dies deutet darauf hin, dass die Kernmechanismen der Krankheit stabil sind und von einer Art von Studie gelernt und erfolgreich auf eine andere übertragen werden können. Die Studie hob auch hervor, dass nicht-lineare Modelle, die komplexe Interaktionen zwischen Variablen erfassen können, besser abschnitten als traditionelle lineare Modelle. Diese fortgeschrittenen Modelle waren in der Lage zu verstehen, dass eine Kombination von Faktoren, wie etwa hoher Blutdruck und eine Vorgeschichte von Brustschmerzen, ein Risiko erzeugte, das größer war als die Summe der einzelnen Teile.

Die Forscher untersuchten auch, wie die Modelle mit fehlenden Daten umgingen. In elektronischen Krankenakten ist es häufig, dass bestimmte Testergebnisse fehlen. Die Studie ergab, dass das Fehlen eines Testergebnisses oft informativ war; beispielsweise konnte, wenn ein Patient seit langem keine Blutdruckmessung mehr hatte, dies auf eine mangelnde Einbindung in das Gesundheitssystem hindeuten, was wiederum selbst ein Risikofaktor ist. Die neuen Modelle waren in der Lage, diese Muster der fehlenden Daten zu nutzen, um ihre Vorhersagen zu verbessern, während ältere Modelle fehlende Daten oft als einfachen Fehler behandelten, der zu ignorieren sei.

Diese Arbeit zeigt, dass es möglich ist, klinische Vorhersagewerkzeuge zu entwickeln, die sowohl biologisch fundiert als auch praktisch nützlich sind. Indem sie anerkannten, dass verschiedene Studiendesigns unterschiedliche Stärken bieten, schufen die Forscher ein System, das die Präzision gematchter Studien und den Realismus breiter Screenings nutzt. Die resultierenden Modelle sind nicht nur genauer, sondern auch anpassungsfähiger. Wenn sich Gesundheitssysteme ändern, neue Behandlungen eingeführt werden und sich die Patientenpopulationen entwickeln, können diese Modelle mit relativ geringem Aufwand aktualisiert werden, um sicherzustellen, dass sie relevant bleiben.

Die Studie wurde unter Verwendung von Daten des U.S. Department of Veterans Affairs durchgeführt, das eine reichhaltige, longitudinale Aufzeichnung von Millionen von Patienten bereitstellte. Während die spezifische Population der Veteranen überwiegend männlich und älter ist, bietet die hier entwickelte Methodik eine allgemeine Strategie zur Verbesserung der Risikovorhersage in jedem großen Gesundheitssystem. Die Forscher schlagen vor, dass dieser Ansatz auch auf andere chronische Krankheiten und komplexe medizinische Probleme angewendet werden kann, was einen Weg zu einer zuverlässigeren und personalisierteren Medizin ebnet. Durch die Kombination der besten Aspekte verschiedener Studiendesigns hat das Team gezeigt, dass Machine Learning über einfaches Musterabgleichen hinausgehen kann, um Werkzeuge zu schaffen, die die Komplexität der menschlichen Gesundheit wahrhaftig verstehen.