Generalizing Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) Prediction Across Study Designs Using Ensemble Transfer Learning in 4.2 million US Veterans

Hartziekten blijven de belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten en eisen de levens van ongeveer één op de vier mensen. Al decennia vertrouwen artsen op gevestigde risicofactoren om te voorspellen wie een belangrijke cardiale gebeurtenis zou kunnen ondergaan, zoals een hartaanval, een beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken. Deze factoren omvatten leeftijd, geslacht, hoge bloeddruk, diabetes en cholesterolgehaltes. Hoewel deze richtlijnen levens hebben gered, hebben ze vaak moeite met het aanpassen wanneer ze worden toegepast op verschillende groepen mensen of wanneer de gegevens waarop ze zijn gebouwd afkomstig zijn van verschillende soorten medische studies. Een model dat is getraind op één groep patiënten, kan falen wanneer het wordt gebruikt op een andere groep, simpelweg omdat de manier waarop de gegevens zijn verzameld verborgen vooroordelen heeft gecreëerd. De uitdaging voor de moderne geneeskunde is om voorspellingsinstrumenten te bouwen die niet alleen accuraat zijn, maar ook robuust genoeg om te werken in diverse populaties en veranderende gezondheidszorgsystemen.

Om dit aan te pakken, richtte een team van onderzoekers van het Los Alamos National Laboratory en diverse medische centra van de Veterans Affairs zich op een enorme dataset die de elektronische medische dossiers bevat van 4,2 miljoen Amerikaanse veteranen. Hun doel was om een nieuwe manier te creëren om grote ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen, of MACE (major adverse cardiovascular events), te voorspellen, die kon leren van verschillende studieontwerpen en de bevindingen kon generaliseren naar patiënten in de echte wereld. Ze ontdekten dat door twee zeer verschillende manieren van kijken naar patiëntgegevens te combineren — de ene gericht op het vinden van de biologische oorzaken van ziekte en de andere op het screenen van een brede populatie — ze een veel sterker voorspellingsinstrument konden bouwen dan beide methoden alleen zouden kunnen bereiken.

De onderzoekers werkten met een dataset die een medische geschiedenis van zevenë half jaar besloeg van miljoenen patiënten. Ze moesten voorspellen wie in de toekomst een hartaanval, een beroerte of een cardiovasculair gerelateerde dood zou ervaren. Hiervoor keken ze naar een breed scala aan informatie, waaronder laboratoriumresultaten, vitale functies zoals bloeddruk, diagnoses, medicatie en hoe vaak patiënten de dokter bezoeken. Ze organiseerden deze informatie in tijdsblokken voorafgaand aan de voorspellingsdatum, waardoor ze een gedetailleerde tijdlijn van de gezondheid van elke patiënt creëerden.

Het team werd geconfronteerd met een fundamenteel probleem: verschillende soorten medische studies leggen verschillende aspecten van de gezondheid vast. Eén type studie, bekend als een retrospectieve case-control studie, is uitstekend in het identificeren van de biologische drijfveren van een ziekte. In dit ontwerp koppelen onderzoekers patiënten die een hartgebeurtenis hebben gehad aan vergelijkbare patiënten die dat niet hebben gehad, waarbij ze zorgvuldig controleren voor factoren zoals leeftijd en de frequentie van artsbezoeken. Deze koppeling verwijdert de ruis van patronen in het gebruik van de gezondheidszorg, waardoor de biologische signalen duidelijk naar voren komen. Deze gekoppelde groepen lijken echter niet altijd op de algemene populatie die men in een dokterspraktijk ziet.

De andere type studie is een prospectieve screening-cohort, die kijkt naar een brede groep patiënten terwijl zij de reguliere zorg ontvangen. Dit ontwerp weerspiegelt de echte wereld, inclusief het feit dat sommige mensen regelmatig de dokter bezoeken terwijl anderen dat zelden doen. Hoewel dit een realistisch beeld geeft van de populatie, zijn de gegevens vaak "ruizig" omdat de frequentie van bezoeken gekoppeld is aan hoe ziek iemand is, wat het moeilijk maakt om de ziekte zelf te scheiden van het gedrag van het zoeken naar zorg.

De onderzoekers realiseerden zich dat het proberen te gebruiken van slechts één van deze benaderingen beperkend was. In plaats daarvan ontwikkelden ze een framework genaamd ensemble transfer learning. Ze trainden eerst verschillende verschillende machine learning-modellen op de retrospectieve case-control data om de zuivere biologische drijfveren van hartziekten te leren. Vervolgens namen ze deze modellen en "verfijnden" ze met de prospectieve screening-data. Dit proces stelde de modellen in staat om zich aan te passen aan de real-world patronen van het gebruik van de gezondheidszorg, terwijl ze de kern van de biologische inzichten die ze hadden geleerd, behielden. Het is vergelijkbaar met hoe een muzikant een stuk in een stille studio kan oefenen om de noten te beheersen, en het vervolgens in een lawaaierige concertzaal kan uitvoeren, waarbij hij zijn volume en timing aanpast aan de ruimte zonder de muziek zelf te verliezen.

De resultaten waren significant. Wanneer de onderzoekers hun nieuwe gecombineerde modellen testten op een prospectieve cohort van veteranen uit 2017, behaalden de modellen een hoog niveau van nauwkeurigheid, waarbij ze beter onderscheid maakten tussen degenen die wel en niet een cardiale gebeurtenis zouden hebben dan eerdere standaardmethoden. De modellen waren bijzonder goed in het identificeren van patiënten met een hoog risico, een groep die eerdere instrumenten vaak misten. Bovendien bleven de modellen accuraat over verschillende demografische groepen, inclusief mannen en vrouwen, en mensen van verschillende rassen en etniciteiten.

Een belangrijke bevinding van de studie was dat de biologische drijfveren van hartziekten die werden geïdentificeerd in de zorgvuldig gekoppelde retrospectieve groepen, consistent waren met de drijfveren gevonden in de bredere prospectieve groepen. Dit suggereert dat de kernmechanismen van de ziekte stabiel zijn en geleerd kunnen worden van het ene type studie en succesvol kunnen worden toegepast op een ander. De studie benadrukte ook dat niet-lineaire modellen, die complexe interacties tussen variabelen kunnen vangen, beter presteerden dan traditionele lineaire modellen. Deze geavanceerde modellen waren in staat te begrijpen dat een combinatie van factoren, zoals een hoge bloeddruk en een geschiedenis van pijn op de borst, een risico creëerde dat groter was dan de som der delen.

De onderzoekers onderzochten ook hoe de modellen omgingen met ontbrekende gegevens. In elektronische medische dossiers is het gebruikelijk dat bepaalde tests ontbreken. De studie vond dat de afwezigheid van een testresultaat vaak informatief was; bijvoorbeeld, als een patiënt al een lange tijd geen bloeddrukcontrole heeft gehad, kan dit wijzen op een gebrek aan betrokkenheid bij het zorgsysteem, wat op zichzelf een risicofactor is. De nieuwe modellen waren in staat om deze patronen van ontbrekende gegevens te gebruiken om hun voorspellingen te verbeteren, terwijl oudere modellen ontbrekende gegevens vaak behandelden als een eenvoudige fout die genegeerd moest worden.

Dit werk demonstreert dat het mogelijk is om klinische voorspellingsinstrumenten te bouwen die zowel biologisch gefundeerd als praktisch bruikbaar zijn. Door te erkennen dat verschillende studieontwerpen verschillende sterktes bieden, creëerden de onderzoekers een systeem dat de precisie van gekoppelde studies en het realisme van brede screening benut. De resulterende modellen zijn niet alleen nauwkeuriger; ze zijn ook meer aanpasbaar. Naarmate gezondheidszorgsystemen veranderen, nieuwe behandelingen worden geïntroduceerd en patiëntenpopulaties evolueren, kunnen deze modellen met relatief weinig inspanning worden bijgewerkt, wat ervoor zorgt dat ze relevant blijven.

De studie werd uitgevoerd met gegevens van de Amerikaanse Department of Veterans Affairs, die een rijk, longitudinaal record van miljoenen patiënten bood. Hoewel de specifieke populatie van veteranen overwegend mannelijk en ouder is, biedt de hier ontwikkelde methodologie een algemene strategie voor het verbeteren van risicovoorspelling in elk groot gezondheidszorgsysteem. De onderzoekers suggereren dat deze benadering kan worden toegepast op andere chronische ziekten en complexe medische problemen, wat een pad biedt naar een betrouwbaardere en meer gepersonaliseerde geneeskunde. Door het beste van verschillende studieontwerpen te combineren, heeft het team aangetoond dat machine learning verder kan gaan dan eenvoudige patroonherkenning om instrumenten te creëren die de complexiteit van de menselijke gezondheid werkelijk begrijpen.