Epigenetic Age Estimates in Blood Shift by Decades with Cell Population: A Within-Donor Variance Partition Across Two Platforms and Two Study Designs
Diese Studie zeigt, dass epigenetische Altersschätzungen im Blut je nach der untersuchten spezifischen Zellpopulation um Jahrzehnte variieren, eine Variation, die groß genug ist, um biologische Signale zu dominieren und Vergleiche zwischen Studien zu konfundieren, wodurch die Zellzusammensetzung als eine kritische methodische Variable etabliert wird, die eine standardisierte Berichterstattung erfordert.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Der große Verwechslungsfehler der biologischen Zeitmesser
Stellen Sie sich vor, Ihr Körper wäre eine geschäftige Stadt, und in jedem Viertel (Ihrem Gewebe) arbeiten winzige Arbeiter namens Zellen. Seit Jahren versuchen Wissenschaftler, eine „biologische Uhr“ zu bauen, um uns zu sagen, wie schnell unsere Stadt altert. Dies tun sie, indem sie ein chemisches Etikett namens DNA-Methylierung untersuchen, das wie ein Klebezettel auf unseren genetischen Anweisungen wirkt. Wenn wir älter werden, verändern sich diese Klebezettel auf vorhersehbare Weise. Durch das Zählen dieser Zettel können Forscher Ihr „epigenetisches Alter“ schätzen – eine Zahl, die oft besser vorhersagt, wie lange Sie leben könnten, als Ihr tatsächliches Geburtsdatum. Dies ist zu einem extrem populären Werkzeug geworden, um alles zu untersuchen, von Herzkrankheiten bis hin zu den Auswirkungen von Umweltverschmutzung auf uns.
Aber hier liegt der Haken: Fast die gesamte Forschung wird unter Verwendung von Blutproben durchgeführt, weil diese leicht zu gewinnen sind. Das Problem ist, dass „Blut“ nicht nur eine Sache ist. Es ist eine chaotische Suppe aus verschiedenen Zelltypen – einige sind die Soldaten des Immunsystems (wie T-Zellen), andere sind die Aufräumtrupps (wie Monozyten) und manche sind die Schwergewichts-Kämpfer (wie Granulozyten). Wissenschaftler haben eine Schüssel mit gemischtem Obstsalat so behandelt, als wäre sie ein einzelner Apfel. Sie haben Studien verglichen, die Vollblut verwendeten, mit Studien, die nur spezifische, sortierte Zellen verwendeten, in der Annahme, dass die Ergebnisse dieselben sein würden. Diese Arbeit stellt eine einfache, aber erschreckende Frage: Spielt es tatsächlich eine Rolle, welche spezifischen Zellen man aus dieser Blutsuppe herauspickt, um das Alter zu messen?
Der große Zell-Austausch
Diese Studie unter der Leitung von Frederic Scheer entschied sich, diese Idee mit einem klugen Experiment zu testen. Denken Sie an einen „Blindverkostungstest“ für das Altern, aber anstatt Eisgeschmacksrichtungen testeten die Wissenschaftler verschiedene Arten von Blutzellen derselben Personen.
Sie begannen mit einer Gruppe von sechs gesunden Freiwilligen. Für jede Person nahmen sie nicht nur eine Blutprobe; sie nahmen zehn verschiedene Versionen. Sie isolierten das Vollblut, dann trennten sie sorgfältig nur die T-Zellen heraus, nur die B-Zellen, nur die Monozyten und so weiter. Es war, als würde man eine Person nehmen, sie in zehn verschiedene „zell-nur“-Versionen zerlegen und die biologische Uhr fragen: „Wie alt ist diese Person jetzt?“
Die Ergebnisse waren atemberaubend. Wenn sie den Zelltyp wechselten, sprang das geschätzte Alter derselben Person wild umher.
- Bei Verwendung der Horvath-Uhr (einer populären, universellen Uhr) verschob sich das geschätzte Alter allein durch den Wechsel der Zellen um einen Median von 15,6 Jahren.
- Bei Verwendung der Hannum- und PhenoAge-Uhren war die Verschiebung noch verrückter: ein Median von 36,7 Jahren.
- In einem extremen Fall mit der PhenoAge-Uhr schwankte das geschätzte Alter derselben Person um 54,0 Jahre, je nachdem, welche Zellen getestet wurden.
Um dies einzuordnen: Der Altersunterschied zwischen zwei zufälligen Fremden beträgt normalerweise etwa 36 Jahre. Diese Studie fand heraus, dass man allein durch den Wechsel des Blutzelltyps, den man testet, einen künstlichen Altersunterschied erzeugen kann, der so groß ist wie der Unterschied zwischen zwei verschiedenen Menschen.
Die „jungen“ und die „alten“ Zellen
Die Studie entdeckte auch, dass verschiedene Uhren unterschiedliche Zellen als „alt“ oder „jung“ ansehen, und dass sie sich nicht immer einig sind.
- CD8+ T-Zellen (eine Art von Immunzelle) waren eine Hauptquelle der Verwirrung. Die Hannum- und PhenoAge-Uhren hielten diese Zellen für unglaublich jung – sie schätzten sie manchmal auf 30,9 Jahre jünger als das tatsächliche Alter der Person! Tatsächlich lieferte die PhenoAge-Uhr für einige Menschen sogar einen negativen Wert (wie -3,8 Jahre) für diese Zellen, was biologisch unmöglich ist und darauf hindeutet, dass die Uhr durch die Daten völlig verwirrt war.
- Monozyten (eine weitere Immunzelle) hingegen wurden konsistent als „älter“ gelesen, als die Person tatsächlich war.
Die Forscher untersuchten auch, was passiert, wenn Wissenschaftler in der realen Welt eine Blutprobe gegen eine andere austauschen. In vielen Studien verwenden Forscher möglicherweise „Vollblut“ (die ganze Suppe) in einer Gruppe und „PBMC“ (nur die weißen Blutkörperchen) in einer anderen. Die Studie fand heraus, dass dieser Wechsel die Schätzung der Hannum-Uhr um einen Median von 5,6 Jahren und die der PhenoAge-Uhr um 4,5 Jahre verschiebt. Wenn man eine Gruppe von Patienten mit Vollblut mit einer Gruppe mit sortierten Zellen vergleicht, könnte man denken, die Patienten seien fast ein Jahrzehnt auseinander, obwohl sie in Wirklichkeit identisch sein könnten.
Der „Multi-Gewebe-Held“ und die „Blut-Verlierer“
Man könnte denken: „Vielleicht sind die Uhren, die speziell auf Blut trainiert wurden, besser darin, mit Blutzellen umzugehen.“ Die Studie testete diese Idee und fand heraus, dass dies falsch ist.
- Die Uhren, die nur auf Vollblut trainiert wurden (Hannum und PhenoAge), waren am anfälligsten für das Zell-Mixup und schwankten extrem.
- Die Uhr, die auf vielen verschiedenen Geweben trainiert wurde (Haut, Blut, Mund usw.), bekannt als die Horvath Multi-Tissue-Uhr, war am stabilsten. Sie verschob sich zwar immer noch um 15,6 Jahre, aber das war viel besser als die Schwankungen von 36+ Jahren der anderen.
- Interessanterweise war auch eine neuere Uhr, die auf Haut und Blut trainiert wurde, recht stabil, was darauf hindeutet, dass das Training einer Uhr auf einer Vielzahl von Geweben sie widerstandsfähiger gegen Zell-Mixups macht, auch wenn es nicht perfekt ist.
Das Fazit
Das Paper kommt zu dem Schluss, dass das epigenische Alter im Blut nicht nur eine Zahl über Sie ist; es ist eine Zahl über Sie plus die spezifischen Zellen, die Sie gerade getestet haben. Der Effekt des Zelltyps ist so gewaltig, dass er die echten biologischen Unterschiede, die Wissenschaftler eigentlich finden wollen, komplett überlagern kann.
Die Autoren argumentieren, dass wir die Vorbereitung von Blutproben nicht länger ignorieren können. Wenn eine Studie Vollblut verwendet und eine andere sortierte Zellen, ist der Vergleich dieser Studien wie der Vergleich von Äpfeln mit Orangen – oder in diesem Fall der Vergleich des Alters eines 20-Jährigen mit dem eines 50-Jährigen, nur aufgrund der Labortechnik. Die Studie sagt nicht, dass diese Uhren nutzlos sind, aber sie fordert, dass Wissenschaftler genau angeben, welche Zellen sie verwendet haben, denn ohne diese Information ist die Altersschätzung nur eine Vermutung. Wie das Paper formuliert, sollte die Blutvorbereitung als eine „primäre methodische Variable“ behandelt werden, was bedeutet, dass sie genauso wichtig ist wie das Experiment selbst.
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