Tumor Treating Fields (TTFields) sensitize anti-PD1-resistant lung tumors to PD1 blockade and remodel myeloid and lymphoid states

Stellen Sie sich Ihren Körper als eine geschäftige Stadt mit einer hochtrainierten Polizeikraft vor: dem Immunsystem. Seine Aufgabe ist es, die Straßen zu patrouillieren, Unruhestifter (Krebszellen) aufzuspüren und sie auszuschalten. Normalerweise funktioniert das großartig. Aber manchmal lernen Krebszellen, ein „Bitte nicht stören“-Schild auf ihren Köpfen zu tragen. Sie täuschen die Polizei, indem sie sie glauben lassen, sie seien harmlose Bürger. Wissenschaftler haben mächtige Werkzeuge namens „PD1-Blocker“ entwickelt, um diese Schilder abzureißen und zu rufen: „Hey! Schau dir diesen Kriminellen an!“ Doch in einigen schwierigen Fällen sind die Krebszellen so gut darin, sich zu verstecken, dass selbst die Polizei sie nicht finden kann, egal wie viele Schilder man abreißt. Die Stadt bleibt unter Belagerung, und die Polizeikraft wird verwirrt und müde.

Hier kommt ein seltsames neues Werkzeug ins Spiel: Tumor-Behandlungsfelder, oder TTFields. Betrachten Sie diese nicht als eine Waffe, die Laser verschießt, sondern als einen riesigen, unsichtbaren DJ, der eine ganz bestimmte Art von Musik spielt, die nur die Krebszellen hören können. Diese Musik ist eigentlich ein schwach intensives elektrisches Feld. Es verbrennt oder vergiftet die Zellen nicht; stattdessen bringt es ihre Fähigkeit zu teilen und zu wachsen durcheinander, so ähnlich wie ein wirklich schlechter Beat dazu führen kann, dass ein Tänzer über seine eigenen Füße stolpert. Die große Frage, die sich Wissenschaftler gestellt haben, lautet: Kann dieser „schlechte Beat“ der Polizeikraft helfen, die Kriminellen wiederzufinden, wenn die „Bitte nicht stören“-Schilder bereits abgerissen werden? Es ist ein bisschen so, als würde man fragen, ob das Schütteln eines Schneekugel helfen kann, den Glitzer darin zu sehen, wenn das Licht zu schwach ist.

Die Geschichte der schüttelnden Schneekugel

In dieser Studie beschlossen Forscher des MD Anderson Cancer Center der University of Texas, diese Idee mithilfe einer sehr hartnäckigen Art von Lungenkrebs in Mäusen zu testen. Sie verwendeten einen spezifischen Stamm von Krebszellen, die bereits als immun gegen die Standardbehandlung (Anti-PD1-Therapie) erwiesen worden waren. Sie wollten sehen, ob das Hinzufügen des elektrischen Feld-„DJs“ das Immunsystem wecken und ihm helfen könnte, den Kampf zu gewinnen.

Zuerast testeten sie das elektrische Feld an den Krebszellen in einer Petrischale. Dabei fanden sie etwas Interessantes heraus: Das Feld wirkte wie eine Zeitbombe. Nach 24 Stunden waren die Krebszellen noch weitgehend unversehrt. Aber nach 48 Stunden traf das elektrische Feld sie hart, stoppte ihre Vermehrung und tötete sogar viele von ihnen ab. Wenn sie das Feld jedoch 72 Stunden lang anließen, begannen die Krebszellen sich ein wenig zu erholen, als würden sie versuchen, sich an die Musik anzupassen. Dies sagte den Wissenschaftlern, dass das elektrische Feld einen vorübergehenden Zustand des Stresses für den Krebs erzeugt, aber der Krebs durch das Feld allein nicht für immer besiegt ist.

Als Nächstes gingen sie zum echten Test über: den Mäusen. Sie gaben den Mäusen vier verschiedene Behandlungen: nichts (Kontrolle), nur das „Schild-Abreiß“-Medikament, nur das elektrische Feld und das elektrische Feld kombiniert mit dem Medikament. Die Ergebnisse waren eindeutig. Das Medikament allein wirkte überhaupt nicht; die Tumore wuchsen weiter. Das elektrische Feld allein verlangsamte das Wachstum der Tumore für eine Weile, aber schließlich begannen sie wieder zu wachsen. Aber wenn sie die beiden kombinierten? Magie geschah. Die Tumore hörten auf zu wachsen, schrumpften und die Mäuse lebten länger. Tatsächlich reduzierte die Kombinationstherapie die Anzahl der Krebsherde in der Lunge (Metastasen) von durchschnittlich 48 auf nur 12.

Wie das elektrische Feld das Spiel veränderte

Wie also half das elektrische Feld dem Medikament? Die Forscher untersuchten die Tumore unter Verwendung eines hochmodernen Mikroskops, das die „Ausweise“ jeder einzelnen Zelle lesen kann (Einzelzell-RNA-Sequenzierung). Sie entdeckten, dass das elektrische Feld den Krebs nicht nur tötete, sondern die gesamte Nachbarschaft komplett umstrukturierte.

Vor der Behandlung war der Tumor eine Festung, die von „Friedenswächtern“ (regulatorischen T-Zellen) bewacht wurde, die der Immunpolizei sagten, sie solle zurückhalten, und von „schläfrigen Wachen“ (Makrophagen), die zu müde zum Kämpfen waren. Das elektrische Feld warf die Friedenswächter raus und weckte die Wachen auf. Es verwandelte die schläfrigen Wächter in wütende, wachsame Verteidiger, die bereit waren, der Polizei genau zu zeigen, wo die Bösewichte sich versteckten.

Entscheidend war, dass das elektrische Feld nicht nur mehr Polizisten schuf, sondern veränderte, welche Art von Beamten dort waren. Es half dabei, eine spezielle Gruppe von „Elite-Scharfschützen“ (T-Zellen mit einem speziellen Protein namens Gzmk) zu erschaffen, die sehr gut darin sind, Krebs zu jagen, ohne zu erschöpft zu werden. Es senkte auch die „Erschöpfungssignale“ bei den Polizeikräften, was bedeutete, dass sie nicht so schnell müde wurden.

Die Forscher untersuchten auch die „Stammbäume“ der Immunzellen. Sie fanden heraus, dass das Medikament allein die Polizeikraft zwar sehr vielfältig, aber ineffektiv machte, während die Kombination aus dem elektrischen Feld und dem Medikament die Polizeikraft dazu brachte, sich auf einige wenige, super effektive Teams zu konzentrieren. Es war, als ginge man von tausend zufälligen Freiwilligen zu einer kleinen, hochtrainierten Spezialeinheit über, die genau wusste, wie sie das Ziel ausschalten kann.

Was dies bedeutet

Die Studie legt nahe, dass Tumor-Behandlungsfelder wie ein „Konditionierungswerkzeug“ wirken. Es versucht nicht nur, den Krebs direkt zu töten; es verändert die Umgebung, damit das Immunsystem endlich seinen Job machen kann. Es verwandelt eine Festung, die für die Polizei immun war, in eine Stadt, in der die Polizei die Kriminellen klar sehen und ausschalten kann.

Die Forscher sind vorsichtig zu betonen, dass dies eine neue Denkweise ist. Sie zeigten, dass das elektrische Feld am besten wirkt, wenn es mit dem Medikament gepaart wird, nicht allein. Sie schlossen auch die Idee aus, dass die Hitze des Geräts der Grund für den Erfolg war (sie testeten die Erwärmung ohne das Feld, und das bewirkte nichts). Obwohl dies an Mäusen getestet wurde, legen die Ergebnisse nahe, dass das Aufwirbeln der Tumorumgebung mit elektrischen Feldern der Schlüssel dazu sein könnte, hartnäckigen Krebs wieder auf das Immunsystem hören zu lassen. Es ist eine Erinnerung daran, dass man manchmal, um eine Schlacht zu gewinnen, nicht nur eine größere Waffe braucht, sondern das Schlachtfeld selbst verändern muss.