Tumor Treating Fields (TTFields) sensitize anti-PD1-resistant lung tumors to PD1 blockade and remodel myeloid and lymphoid states

Stel je je lichaam voor als een bruisende stad met een hooggetrainde politie: het immuunsysteem. Hun taak is om de straten te patrouilleren, kwaadwillenden (kankercellen) op te sporen en uit te schakelen. Meestal werkt dit geweldig. Maar soms leren kankercellen om een "niet storen"-bordje op hun hoofd te dragen. Ze misleiden de politie zodat deze denkt dat het onschuldige burgers zijn. Wetenschappers hebben krachtige instrumenten ontwikkend, genaamd "PD1-blokkers", om die bordjes eraf te scheuren en te roepen: "Hé! Kijk eens naar deze crimineel!" Echter, in sommige moeilijke gevallen is de kanker zo goed in verstoppen dat zelfs de politie de boeven niet kan vinden, ongeacht hoeveel bordjes er worden weggerukt. De stad blijft onder belegering en de politiekracht raakt verward en vermoeid.

Dit is waar een vreemd nieuw hulpmiddel in beeld komt: Tumor Treating Fields, of TTFields. Zie dit niet als een wapen dat lasers afvuurt, maar als een gigantische, onzichtbare DJ die een specifieke soort muziek draait die alleen de kankercellen kunnen horen. Deze muziek is eigenlijk een laag-intensief elektrisch veld. Het verbrandt of vergiftigt de cellen niet; in plaats daarvan verstoort het hun vermogen om te delen en te groeien, een beetje zoals hoe een echt slechte beat een danser kan laten struikelen over zijn eigen voeten. De grote vraag die wetenschappers zich hebben gesteld is: Kan deze "slechte beat" de politiehelpen om de criminelen weer te vinden wanneer de "niet storen"-bordjes al worden weggerukt? Het is een beetje als vragen of het schudden van een sneeuwbol helpt om de glitters binnenin te zien wanneer de lichten te gedimd zijn.

Het Verhaal van de Schuddende Sneeuwbol

In dit onderzoek besloten onderzoekers van het University of Texas MD Anderson Cancer Center dit idee te testen met behulp van een zeer hardnekkig type longkanker bij muizen. Ze gebruikten een specifieke stam kankercellen die al bewezen hadden immuun te zijn voor de standaard "bordje-eraf-ritueel"-behandeling (anti-PD1-therapie). Ze wilden zien of het toevoegen van de elektrische veld-"DJ" het immuunsysteem kon wakker schudden en het kon helpen de strijd te winnen.

Eerst testten ze het elektrische veld op de kankercellen in een petrischaal. Ze ontdekten iets interessants: het veld werkte als een tijdbom. Na 24 uur waren de kankercellen nog grotende-lijk oké. Maar na 48 uur raakte het elektrische veld hen hard, waardoor ze stopten met vermenigvuldigen en zelfs velen van hen doodden. Echter, als ze het veld 72 uur lang aan hielden, begonnen de kankercellen weer een beetje te herstellen, alsof ze probeerden aan te passen aan de muziek. Dit vertelde de wetenschappers dat het elektrische veld een tijdelijke staat van stress creëert voor de kanker, maar dat de kanker niet definitief door het veld alleen wordt verslagen.

Vervolgens gingen ze over naar de echte test: de muizen. Ze gaven de muizen vier verschillende behandelingen: niets (controle), alleen het "bordje-eraf"-medicijn, alleen het elektrische veld, en het elektrische veld gecombineerd met het medicijn. De resultaten waren duidelijk. Het medicijn alleen werkte helemaal niet; de tumoren bleven groeien. Het elektrische veld alleen vertraagde de tumoren een tijdje, maar uiteindelijk begonnen ze weer te groeien. Maar wanneer ze de twee combineerden? Er gebeurde magie. De tumoren stopten met groeien, krompen, en de muizen leefden langer. In feite verminderde de gecombineerde behandeling het aantal kankervlekken in de longen (metastasen) van een gemiddelde van 48 naar slechts 12.

Hoe het Elektrische Veld het Spel Veranderde

Dus, hoe hielp het elektrische veld het medicijn te werken? De onderzoekers keken in de tumoren met een hightech microscoop die de "identiteitskaarten" van elke cel kan lezen (single-cell RNA sequencing). Ze ontdekten dat het elektrische veld de kanker niet alleen doodde; het herschreef de hele buurt volledig.

Vóór de behandeling was de tumor een fort bewaakt door "vredesbewaarders" (Regulatoire T-cellen) die de immuunpolitie vertelden om de wacht neer te leggen, en "slaperige bewakers" (Macrofagen) die te moe waren om te vechten. Het elektrische veld zette de vredesbewaarders eruit en maakte de bewakers wakker. Het veranderde de slaperige bewakers in boze, alerte verdedigers die klaar waren om de politie precies te laten zien waar de boeven zich verborgen hielden.

Cruciaal was dat het elektrische veld niet alleen meer politieagenten creëerde; het veranderde welk type agenten er aanwezig was. Het hielp bij het creëren van een speciale groep "elite-snikschutters" (T-cellen met een specifiek eiwit genaamd Gzmk) die erg goed zijn in het jagen op kanker zonder uitgeput te raken. Het verlaagde ook de "uitputting"-signalen bij de politieagenten, wat betekende dat ze niet zo snel moe werden.

De onderzoekers keken ook naar de "stambomen" van de immuuncellen. Ze ontdekten dat terwijl het medicijn alleen de politiekracht zeer divers maar ineffectief maakte, de combinatie van het elektrische veld en het medicijn de politiekracht liet focussen op een paar specifieke, super-effectieve teams. Het was alsof je overging van duizenden willekeurige vrijwilligers naar een kleine, hooggetrainde special ops-eenheid die precies wist hoe ze het doelwit moesten uitschakelen.

Wat Dit Betekent

De studie suggereert dat Tumor Treating Fields fungeren als een "conditioneringstool". Het probeert niet alleen de kanker direct te doden; het verandert de omgeving zodat het immuunsysteem eindelijk zijn werk kan doen. Het verandert een fort dat immuun was voor de politie in een stad waar de politie de criminelen duidelijk kan zien en hen kan uitschakelen.

De onderzoekers zijn voorzichtig om te zeggen dat dit een nieuwe manier van denken is. Ze lieten zien dat het elektrische veld het best werkt wanneer het wordt gecombineerd met het medicijn, en niet alleen. Ze ontkenden ook de gedachte dat de hitte van het apparaat de reden was dat het werkte (ze testten verwarming zonder het veld, en dat deed niets). Hoewel dit bij muizen werd getest, suggereren de bevindingen dat het opschudden van de omgeving van de tumor met elektrische velden de sleutel kan zijn om hardnekkige kankers weer naar het immuunsysteem te laten luisteren. Het is een herinnering aan het feit dat je, om een strijd te winnen, soms niet alleen een groter geweer nodig hebt; je moet het slagveld zelf veranderen.