Clonal OmpK35 truncation and incomplete genotype-phenotype correlation underlie cefiderocol resistance in carbapenem-resistant, hypervirulent Klebsiella pneumoniae from Romania

In der unsichtbaren Welt der Bakterien ist das Überleben ein ständiger Rüstungswettlauf. Wenn Menschen Antibiotika einsetzen, um Infektionen zu bekämpfen, entwickeln die Bakterien Abwehrmechanismen, oft indem sie Gene erwerben, die wie Schilde oder molekulare Scheren fungieren, um die Medikamente zu zerlegen. Einer der gefährlichsten Akteure in diesem Spiel ist ein Bakterium namens Klebsiella pneumoniae. Es ist eine häufige Ursache für Krankenhausinfektionen, aber eine spezifische, erschreckende Version ist aufgetaucht: ein Stamm, der sowohl hypervirulent ist – was bedeutet, dass er gesunde Menschen schwere Krankheiten verursachen kann – als auch resistent gegen fast alle Standardantibiotika, einschließlich der mächtigen „Ultima Ratio“-Medikamente, die eingesetzt werden, wenn alles andere versagt. Wissenschaftler sind besonders besorgt über eine neue Klasse von Medikamenten namens Siderophor-Cephalosporine, die darauf ausgelegt sind, die Bakterien zu täuschen, indem sie sie ins Innere locken, indem sie eisentransportierende Moleküle imitieren. Die Frage, vor der Forscher stehen, ist, ob diese neuen Medikamente die sich entwickelnden Supererreger immer noch stoppen können oder ob die Bakterien bereits einen Weg gefunden haben, sie zu blockieren.

Ein Forschungsteam in Rumänien hat sich kürzlich dieser Frage gestellt, indem es eine Gruppe von Klebsiella pneumoniae-Proben untersuchte, die von Patienten aus Bukarest entnommen wurden. Diese Patienten waren alle einmal in einem Krankenhaus gewesen, aber die Gruppe umfasste auch Menschen, die als ambulante Patienten behandelt wurden, solche auf Allgemeinstationen und solche auf Intensivstationen. Die Wissenschaftler wollten die genetische Zusammensetzung dieser Bakterien verstehen, insbesondere wie sie resistent gegen das neueste Antibiotikum, Cefiderocol, geworden sind, und ob der genetische Code der Bakterien die Stärke ihrer Resistenz perfekt vorhersagen konnte. Sie verwendeten eine moderne Technik, die den gesamten genetischen Bauplan der Bakterien liest, um die spezifischen Mutationen und Gene zu finden, die für ihr Überleben verantwortlich sind.

Die Studie ergab, dass die Bakterien in dieser Gruppe keine zufällige Mischung verschiedener Typen waren. Stattdessen wurden sie von zwei Hauptfamilienlinien, oder Klonen, dominiert. Eine dieser Linien, bekannt als ST383, war besonders besorgniserregend. Sie trug eine gefährliche Kombination von Merkmalen: Sie war resistent gegen Carbapeneme, eine bedeutende Klasse von Antibiotika, und trug zudem einen spezifischen Satz an Virulenzgenen, die die Bakterien aggressiver machen und sie besser darin machen, Eisen aus dem menschlichen Körper zu stehlen. Diese „Konvergenz“ von extremer Resistenz und extremer Virulenz wurde in acht der Proben gefunden und war mit einer spezifischen genetischen Signatur verknüpft, die ein Gen namens armA enthielt, welches die Bakterien resistent gegen eine ganze Klasse von Medikamenten, den Aminoglykosiden, macht. Die Forscher fanden heraus, dass immer dann, wenn die Bakterien die Virulenzgene besaßen, sie auch dieses Aminoglykosid-Resistenzgen besaßen, was darauf hindeutet, dass sie gemeinsam in demselben genetischen Paket vererbt wurden. Das bedeutet, dass für diese spezifischen Bakterien eine gängige Behandlungsoption unter Verwendung von Aminoglykosiden von vornherein wahrscheinlich nutzlos ist.

Die vielleicht erstaunlichste Entdeckung war, dass jedes einzelne der fünfundzwanzig getesteten Bakterien resistent gegen Cefiderocol war, das Medikament, das als letzte Verteidigungslinie konzipiert wurde. Die Bakterien hatten diese Resistenz durch zwei Haupttricks erreicht. Erstens trugen viele von ihnen Gene, die Enzyme produzieren, welche in der Lage sind, das Medikament abzubauen. Zweitens – und entscheidend – hatten sie eine spezifische Tür auf ihrer Zelloberfläche beschädigt, die OmpK35 genannt wird. Diese Tür wird normalerweise von den Bakterien genutzt, um Dinge hineinzulassen, aber die Bakterien haben sie mutiert, sodass sie beschädigt oder fehlend ist, was verhindert, dass das Medikament eindringt. Die Forscher fanden heraus, dass in einer Familienlinie, ST101, diese beschädigte Tür ein gemeinsames Familienmerkmal war, das von einem gemeinsamen Vorfahren geerbt wurde. In der anderen Familienlinie, ST383, schien die beschädigte Tür mehrmals unabhängig voneinander aufgetreten zu sein, was darauf hindeutet, dass die Bakterien ständig unter dem Druck standen, diese Tür zu brechen, um zu überleben.

Die Studie deckte jedoch auch eine frustrierende Realität für Ärzte auf, die diese Infektionen behandeln. Während die Wissenschaftler die beschädigten Türen und die Resistenzgene identifizieren konnten, erzählte der genetische Code nicht die ganze Geschichte. Zwei Bakterien, die genetisch in jeder Hinsicht identisch erschienen – mit denselben beschädigten Türen und denselben Resistenzgenen – zeigten unterschiedliche Resistenzgrade gegenüber dem Medikament. Das eine konnte viermal schwerer zu töten sein als das andere, obwohl ihre DNA gleich aussah. Das bedeutet, dass das bloße Lesen des genetischen Codes der Bakterien nicht ausreicht, um genau zu wissen, wie stark die Infektion sein wird oder wie viel Medikament nötig ist, um sie zu stoppen. Die Forscher fanden auch heraus, dass ein gängiger, schneller Labortest, der zur Detektion dieser Resistenzgene verwendet wird, in fast einem von sechs Fällen falsch lag und manchmal die Resistenz übersah oder den Typ des vorhandenen Gens falsch identifizierte.

Die Ergebnisse legen nahe, dass dieser gefährliche, resistente und virulente Bakterienstamm nicht nur ein Problem für Patienten auf Intensivstationen ist. Er zirkuliert weit verbreitet, bewegt sich zwischen Krankenhäusern und ambulanten Settings und schlägt die Brücke zwischen verschiedenen Arten der medizinischen Versorgung. Die Bakterien haben mehrere Wege entwickelt, um die neuesten Antibiotika zu blockieren, und ihr genetischer Code, obwohl informativ, kann die genaue Stärke ihrer Verteidigung noch nicht vorhersagen. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass die Überwachung, um diesen Infektionen einen Schritt voraus zu sein, über die bloßen Krankenhauspatienten hinausgehen und eine breitere Sicht darauf beinhalten muss, wohin diese Bakterien reisen. Sie betonen zudem, dass die genetische Testung zwar ein mächtiges Werkzeug ist, sie aber mit direkten Tests darüber kombiniert werden muss, wie die Bakterien auf Medikamente reagieren, da die Gene allein nicht die ganze Geschichte des Kampfes zwischen dem Patienten und der Infektion erzählen.