Clonal OmpK35 truncation and incomplete genotype-phenotype correlation underlie cefiderocol resistance in carbapenem-resistant, hypervirulent Klebsiella pneumoniae from Romania

In de onzichtbare wereld van bacteriën is overleven een constante wapenwedloop. Wanneer mensen antibiotica gebruiken om infecties te bestrijden, ontwikkelen bacteriën verdedigingsmechanismen, vaak door genen te verwerven die fungeren als schilden of moleculaire scharen om de medicijnen uit elkaar te knippen. Een van de gevaarlijkste spelers in dit spel is een bacterie genaamd Klebsiella pneumoniae. Het is een veelvoorkomende oorzaak van ziekenhuisinfecties, maar een specifieke, angstaanjagende versie is opgekomen: een stam die zowel hypervirulent is, wat betekent dat het ernstige ziekten veroorzaakt bij gezonde mensen, als resistent tegen bijna alle standaard antibiotica, inclusief de krachtige "laatste redmiddel"-medicijnen die worden gebruikt wanneer alles andere faalt. Wetenschappers maken zich met name zorgen over een nieuwe klasse medicijnen genaamd siderofoor-cefalosporines, die ontworpen zijn om bacteriën te misleiden zodat ze het naar binnen laten door ijzertransportmoleculen na te bootsen. De vraag waar onderzoekers voor staan, is of deze nieuwe medicijnen de evoluerende superbugs nog steeds kunnen stoppen, of dat de bacteriën al een manier hebben gevonden om hen te blokkeren.

Een team van onderzoekers in Roemenië ging onlangs op zoek naar het antwoord op deze vraag door nauwkeurig te kijken naar een groep Klebsiella pneumoniae-monsters genomen van patiënten in Boekarest. Al deze patiënten waren op een bepaald moment in een ziekenhuis geweest, maar de groep omvatte ook mensen die als poliklinische patiënten werden behandeld, mensen op algemene afdelingen en mensen op de intensive care. De wetenschappers wilden de genetische samenstelling van deze bacteriën begrijpen, specifiek hoe ze resistent waren geworden tegen het nieuwste antibioticum, cefiderocol, en of de genetische code van de bacteriën de sterkte van hun resistentie perfect kon voorspellen. Ze gebruikten een moderne techniek die de volledige genetische blauwdruk van de bacteriën leest om de specifieke mutaties en genen te vinden die verantwoordelijk zijn voor hun overleving.

De studie onthulde dat de bacteriën in deze groep geen willekeurige mix van verschillende typen waren. In plaats daarvan werden ze gedomineerd door twee belangrijke familielijnen, of clonen. Eén van deze lijnen, bekend als ST383, was bijzonder zorgwekkend. Het droeg een gevaarlijke combinatie van eigenschappen met zich mee: het was resistent tegen carbapenems, een belangrijke klasse antibiotica, en het droeg ook een specifieke set virulentiegenen die de bacteriën agressiever maken en beter in staat stellen om ijzer uit het menselijk lichaam te stelen. Deze "convergentie" van extreme resistentie en extreme virulentie werd gevonden in acht van de monsters, en het was gekoppeld aan een specifieke genetische signatuur die een gen genaamd armA bevatte, dat de bacteriën resistent maakt tegen een hele klasse medicijnen genaamd aminoglycosiden. De onderzoekers ontdekten dat telkens wanneer de bacteriën de virulentiegenen hadden, ze ook dit aminoglycoside-resistentiegen hadden, wat suggereert dat ze samen werden overgeërfd in hetzelfde genetische pakket. Dit betekent dat voor deze specifieke bacteriën een veelvoorkomende behandeloptie die gebruikmaakt van aminoglycosiden waarschijnlijk vanaf het begin nutteloos is.

Misschien wel de meest opmerkelijke ontdekking was dat elk van de vijfentwintig geteste bacteriën resistent was tegen cefiderocol, het medicijn dat ontworpen is als een laatste verdedigingslinie. De bacteriën hadden deze resistentie op twee manieren bereikt. Ten eerste droegen veel van hen genen die enzymen produceren die in staat zijn het medicijn af te breken. Ten tweede, en cruciaal, hadden ze een specifieke deur op hun celoppervlak beschadigd, genaamd OmpK35. Deze deur wordt normaal gesproken door de bacteriën gebruikt om dingen naar binnen te laten, maar de bacteriën hadden deze gemuteerd zodat de deur kapot of afwezig was, waardoor het medicijn niet naar binnen kon. De onderzoekers ontdekten dat in één familielijn, ST101, deze kapotte deur een gedeelde familietrek was, overgeërfd van een gemeenschappelijke voorouder. In de andere familielijn, ST383, leek de kapotte deur onafhankelijk van elkaar meerdere keren te zijn opgetreden, wat suggereert dat de bacteriën voortdurend onder druk stonden om deze deur te breken om te overleven.

De studie onthulde echter ook een frustrerende realiteit voor artsen die deze infecties proberen te behandelen. Hoewel de wetenschappers de kapotte deuren en de resistentiegenen konden identificeren, vertelde de genetische code niet het hele verhaal. Twee bacteriën die er genetisch identiek uitzagen, met dezelfde kapotte deuren en dezelfde resistentiegenen, vertoonden verschillende niveaus van resistentie tegen het medicijn. De ene kan vier keer moeilijker te doden zijn dan de andere, zelfs als hun DNA er hetzelfde uitzag. Dit betekent dat het simpelweg lezen van de genetische code van de bacteriën niet genoeg is om precies te weten hoe sterk de infectie zal zijn of hoeveel medicijn nodig is om de infectie te stoppen. De onderzoekers ontdekten ook dat een veelvoorkomende, snelle laboratoriumtest die wordt gebruikt om deze resistentiegenen te detecteren, in bijna één op de zes gevallen fout zat, waarbij soms de resistentie werd gemist of het type gen verkeerd werd geïdentificeerd.

De bevindingen suggereren dat deze gevaarlijke, resistente en virulente stam van bacteriën niet alleen een probleem is voor patiënten op de intensive care. Het circuleert breed en beweegt zich tussen ziekenhuizen en poliklinische instellingen, en slaat de brug tussen verschillende soorten medische zorg. De bacteriën hebben meerdere manieren ontwikkeld om de nieuwste antibiotica te blokkeren, en hun genetische code, hoewel informatief, kan de exacte sterkte van hun verdediging nog niet voorspellen. De onderzoekers concluderen dat om deze infecties voor te blijven, surveillance verder moet kijken dan alleen de ziekenhuispatiënten op de intensive care en een breder beeld moet bevatten van waar deze bacteriën naartoe reizen. Ze benadrukken ook dat hoewel genetische testen een krachtig hulpmiddel zijn, ze gepaard moeten gaan met directe tests van hoe de bacteriën op medicijnen reageren, omdat de genen alleen niet het volledige verhaal vertellen van de strijd tussen de patiënt en de infectie.