Perioperative and longitudinal plasma GFAP in IDH-wildtype glioblastoma: a surrogate of extent of resection and a preoperative prognostic marker

Hirntumore gehören zu den gewaltigsten Herausforderungen der modernen Medizin, insbesondere eine Art namens Glioblastom. Diese aggressive Erkrankung, die aus den sternförmigen Stützzellen des Gehirns entsteht, wächst schnell und ist notorisch schwer zu behandeln. Selbst wenn Chirurgen so viel des sichtbaren Tumors wie sicher möglich entfernen und im Anschluss mit Bestrahlung und Chemotherapie nachbehandeln, bleibt die Prognose für die meisten Patienten düster. Die Menge des nach der Operation zurückgelassenen Tumors ist ein entscheidender Faktor; das Entfernen von mehr davon führt im Allgemeinen zu einem längeren Überleben. Die Bestimmung der exakten Menge dessen, was entfernt wurde, ist jedoch nicht immer unproblematisch. Chirurgen verlassen sich auf Magnetresonanztomographie-Aufnahmen, die kurz nach der Operation erstellt werden, aber diese Bilder können durch Blut aus der Operation getrübt oder durch die komplexe Anatomie des Gehirns verdeckt werden, was es schwierig macht, zu erkennen, ob noch Krebs vorhanden ist. Darüber hinaus ist es während der langen Monate der Nachbeobachtung oft unmöglich, anhand eines Scans allein zu unterscheiden, ob es sich bei einem neuen Fleck im Gehirn um einen zurückkehrenden Tumor oder lediglich um eine Reaktion auf die Behandlung selbst handelt. Da es zu riskant ist, routinemäßig eine neue Gewebeprobe aus dem Gehirn zu entnehmen, haben Ärzte lange nach einem einfacheren Weg gesucht, um die Krankheit zu überwachen – idealerweise durch einen Bluttest, der das Geschehen innerhalb der Schädeldecke offenlegen könnte, ohne dass invasive Eingriffe erforderlich sind.

Ein Forscherteam in der Normandie, Frankreich, untersuchte kürzlich, ob ein spezifisches Protein im Blut als dieses fehlende Bindeglied dienen könnte. Sie konzentrierten sich auf ein Molekül namens Glial Fibrillary Acidic Protein, oder GFAP. Dieses Protein ist ein Strukturbestandteil der sternförmigen Zellen, die das Gehirn bilden, und wird in großen Mengen von den Zellen produziert, die Glioblastome bilden. Wenn diese Zellen geschädigt oder zerstört werden, sei es durch die Krankheit selbst oder durch den physischen Akt der Operation, tritt GFAP in den Blutkreislauf aus. Die Forscher wollten dieses Protein bei Patienten mit einer spezifischen Form des Glioblastoms verfolgen, bekannt als IDH-Wildtyp, welcher die häufigste und aggressivste Variante ist. Sie wollten sehen, ob die Messung von GFAP zu verschiedenen Zeitpunkten aussagen kann, wie viel Tumor erfolgreich entfernt wurde, wie lange ein Patient voraussichtlich leben wird und ob sie helfen kann, zwischen einem stabilen Zustand und einer zurückkehrenden Erkrankung zu unterscheiden.

Die Studie begleitete sechsunddreißig Erwachsene, bei denen dieser Typ von Hirntumor gerade erst diagnostiziert worden war. Die Forscher sammelten Blutproben zu vier spezifischen Zeitpunkten: unmittelbar vor der Operation, einige Tage nach dem Eingriff, wenn der Körper noch auf das Trauma reagierte, und dann erneut nach drei und sechs Monaten während der Routineuntersuchungen zur Nachbeobachtung. Sie verglichen diese Blutwerte mit den Ergebnissen der postoperativen Hirnscans, um zu sehen, ob die Zahlen mit den Bildern übereinstimmten. Die Ergebnisse zeigten ein klares Muster in den Tagen unmittelbar nach der Operation. Bei fast jedem Patienten stieg der GFAP-Spiegel im Blut innerhalb von drei oder vier Tagen nach der Operation steil an, von einem Median von 74 Pikogramm pro Milliliter vor der Operation auf 344 Pikogramm pro Milliliter kurz nach dem Eingriff. Dieser Anstieg war zu erwarten, da die Operation selbst einige Zellschäden verursacht. Doch die Höhe dieses Anstiegs erzählte je nach Erfolg der Operation eine andere Geschichte. Patienten mit einer vollständigen Entfernung des Tumors, bei denen auf dem Scan kein sichtbarer Krebs mehr verblieb, sahen, wie ihre GFAP-Werte innerhalb von drei Monaten wieder auf sehr niedrige Werte absanken. Im Gegensatz dazu hielten Patienten mit einer Teilentfernung, bei denen etwas Tumor zurückblieb, signifikant höhere GFAP-Werte in ihrem Blut während desselben Zeitraums aufrecht. Die Forscher fanden heraus, dass ein niedriger GFAP-Spiegel wenige Tage nach der Operation ein starker Indikator dafür war, dass der Chirurg den gesamten Tumor entfernt hatte, während ein hoher Spiegel darauf hindeutete, dass noch etwas krebsartiges Gewebe vorhanden war.

Über die bloße Messung des Operationserfolgs hinaus zeigte die Studie, dass die Menge an GFAP im Blut bereits vor Beginn der Operation wichtige Hinweise auf die Zukunft enthielt. Patienten, die vor ihrer Operation mit höheren Werten dieses Proteins begannen, neigten zu kürzeren Überlebenszeiten. Dies galt unabhängig davon, wie viel Tumor der Chirurg tatsächlich entfernt hatte. Selbst unter denjenigen mit einer vollständigen Resektion lebten diejenigen, die mit hohen präoperativen GFament-Spiegeln begannen, nicht so lange wie jene, die mit niedrigeren Werten starteten. Dies deutet darauf sich, dass das Protein etwas über die zugrunde liegende Natur der Krankheit erfasst, vielleicht das Gesamtvolumen des Tumors oder das Ausmaß der Gewebeschädigung, das bereits existiert, bevor der Chirurg überhaupt einen Schnitt setzt. Die Proteinspiegel schienen weder vom Alter des Patienten, noch von seinem allgemeinen Gesundheitszustand oder spezifischen genetischen Markern, die oft zur Klassifizierung dieser Tumoren verwendet werden, beeinflusst zu werden, was es zu einem eigenständigen Indikator für die Krankheitslast macht.

Die überraschendste Entdeckung betraf das Verhalten des Proteins, wenn die Krankheit zurückkehrte. Viele hatten gehofft, dass ein steigender GFAP-Spiegel während der Nachbeobachtung das Wiederauftreten eines neuen Tumors signalisieren würde. Die Daten zeigten jedoch, dass dies nicht der Fall war. Wenn Patienten einen Rückfall erlitten, stiegen ihre GFAP-Werte nicht in einer Weise an, die sie von jenen unterschied, deren Erkrankung stabil war. Stattdessen blieben die Proteinwerte nur bei jenen nachweisbar, bei denen nach der ersten Operation eine signifikante Menge an Tumor zurückgeblieben war. Für Patienten mit einer vollständigen Entfernung blieben die Proteinwerte niedrig und unauffällig, selbst wenn die Krankheit schließlich zurückkehrte. Dies deutet darauf hin, dass der Test nicht empfindlich genug ist, um einen kleinen, neu entstehenden Tumor isoliert zu erfassen, aber sehr gut darin ist, die Anwesenheit einer größeren, verbliebenen Masse zu überwachen. Das Protein fungiert weniger wie ein Feuermelder für ein neues Feuer, sondern eher wie ein Tankanzeiger, der zeigt, wie viel Brennstoff noch im Tank liegt.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Messung von GFAP im Blut eine praktische, nicht-invasive Methode darstellt, um den Erfolg einer Hirntumoroperation zu bewerten und die verbleibende Krankheitslast abzuschätzen. Obwohl es noch nicht in der Lage ist, die Notwendigkeit von Hirnscans zu ersetzen oder einen Rückfall allein vorherzusagen, liefert es ein wertvolles Puzzleteil. Ein niedriger GFAP-Spiegel kurz nach der Operation gibt eine starke Bestätigung dafür, dass der Tumor vollständig entfernt wurde, während ein hoher Wert warnt, dass noch Krebs vorhanden ist und eine genauere Beobachtung erfordert. Ebenso signalisiert ein hoher Wert vor der Operation einen aggressiveren Krankheitsverlauf, unabhängig vom chirurgischen Ergebnis. Dieser Ansatz bietet ein einfaches, quantitatives Werkzeug, das Ärzten helfen kann, bessere Entscheidungen in der Patientenversorgung zu treffen, insbesondere in Fällen, in denen die Bildgebung schwer zu interpretieren ist oder wenn das Ziel darin besteht, Patienten zu überwuchen, die nach ihrer Operation noch Tumorgewebe in sich tragen.