Explainable machine learning to predict depression across phenotype definitions integrating genetic and environmental factors

Depression ist eine der weltweit führenden Ursachen für Behinderungen und betrifft Millionen von Menschen, doch vorherzusagen, wer sie entwickeln wird, bleibt eine der schwierigsten Herausforderungen der modernen Medizin. Die Schwierigkeit liegt in der Natur der Erkrankung selbst. Depression ist nicht ein einzelnes, einheitliches Phänomen; sie ist ein komplexes Geflecht, das aus vielen verschiedenen Fäden gewebt wurde. Manche Menschen erleben sie als eine flüchtige Phase der Traurigkeit, während andere einen lebenslangen Kampf mit schweren Symptomen führen. Darüber hinaus sind die Ursachen ein verworrenes Gemisch aus Biologie und Lebenserfahrung. Wissenschaftler wissen, dass Gene eine Rolle spielen, aber sie wissen auch, dass Schlaf, finanzieller Stress und soziale Isolation mächtige Kräfte sind. Da sich die Definition von Depression ändert, je nachdem, wer fragt und welche Fragen gestellt werden, war der Aufbau eines zuverlässigen Computermodells zur Vorhersage vergleichbar mit dem Versuch, ein bewegliches Ziel zu treffen. Forscher haben sich lange gefragt, ob die Art und Weise, wie sie die Krankheit in ihren Daten definieren, die Ergebnisse ihrer Vorhersagen verändert und ob die genetischen Hinweise, die in unserer DNA verborgen liegen, nur für bestimmte Arten von Depressionen oder für die Erkrankung als Ganzes nützlich sind.

Ein Team von Forschern der Universität Edinburgh setzte sich zum Ziel, dieses Rätsel zu lösen, indem sie testeten, wie gut maschinelle Lernmodelle die Depression vorhersagen können, wenn ihnen unterschiedliche Definitionen der Krankheit vorgelegt werden. Sie wandten sich an die UK Biobank, eine massive Datenbank, die Gesundheitsinformationen von über einer halben Million Freiwilliger enthält, um knapp 153.000 Menschen zu untersuchen. Anstatt sich nur auf eine einzige Art der Identifizierung von Depression zu verlassen, erstellte das Team vier distinkte Gruppen. Eine Gruppe repräsentierte Menschen, die derzeit depressiv sind, identifiziert durch einen Standardfragebogen zu Symptomen in den letzten zwei Wochen. Die anderen drei Gruppen repräsentierten lebenslange Depression, definiert durch unterschiedliche Grade an Strenge: ein breites Screening basierend auf Kernsymptomen, eine Selbstauskunft über die Inanspruchnahme professioneller Hilfe und eine strikte Kombination all dieser Faktoren, um eine Diagnose mit hoher Konfidenz sicherzustellen. Für jede Person in diesen Gruppen sammelten die Forscher eine breite Palette an Daten, darunter Alter, Geschlecht, Schlafgewohnheiten, finanzielle Situation und einen polygenen Risiko-Score, der eine einzelne Zahl darstellt, die die genetische Wahrscheinlichkeit einer Person zusammenfasst, an Depression zu erkranken, basierend auf tausenden winziger Variationen in ihrer DNA.

Die Forscher trainierten fünf verschiedene Arten von Computeralgorithmen, um aus diesen Daten zu lernen und vorherzusagen, wer als depressiv eingestuft würde. Sie fanden heraus, dass die fortschrittlichsten Algorithmen, bekannt als Boosting-Modelle, am besten abschnitten, aber die eigentliche Geschichte lag darin, wie die Definitionen von Depression die Ergebnisse veränderten. Wenn die Modelle auf lebenslange Depression blickten, waren sie bemerkenswert konsistent. Unabhängig davon, ob die Definition breit oder streng war, identifizierte der Computer dieselben fünf wichtigsten Faktoren: weiblich zu sein, das Alter, Insomnie, die selbst bewertete Gesundheit und den genetischen Risiko-Score. Diese Modelle zeigten, dass die genetische Information die Vorhersagegenauigkeit für lebenslange Depression um einen kleinen, aber bedeutsamen Betrag steigerte. Als die Forscher jedoch das Ziel änderten und die Vorhersage aktueller Symptome über die letzten zwei Wochen anstrebten, änderte sich das Bild komplett. Das Modell für aktuelle Symptome stützte sich viel weniger auf Genetik und Geschlecht und legte stattdessen ein schweres Gewicht auf modifizierbare Lebensfaktoren, wie etwa wie oft eine Person sich jemandem anvertrauen konnte und ob sie mit finanziellen Schwierigkeiten konfrontiert war.

Dieser Wandel offenbarte eine entscheidende Erkenntnis: Die Art und Weise, wie wir Depression definieren, bestimmt, was der Computer darüber lernt. Die auf lebenslange Depression trainierten Modelle waren hochgradig übertragbar, was bedeutet, dass sie dieselben Regeln lernten, unabhängig davon, ob die Definition breit oder streng war. Im Gegensatz dazu lernte das Modell für aktuelle Symptome einen anderen Satz von Regeln und konzentrierte sich auf unmittelbare Lebensumstände statt auf langfristige Verwundbarkeit. Die Forscher untersuchten auch, ob Gene und Umwelt interagieren, indem sie nach Fällen suchten, in denen das genetische Risiko einer Person durch ihre Lebenssituation verstärkt werden könnte. Sie fanden starke Belege dafür, dass das genetische Risiko für Depression bei Menschen, die unter Insomnie litten, ausgeprägter war, was darauf hindeutet, dass Schlafstörungen als Auslöser fungieren könnten, die die genetische Veranlagung potenter machen. Sie fanden auch ähnliche Interaktionen mit dem Alter und der allgemeinen Gesundheit.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass es keinen einzelnen „besten“ Weg gibt, Depression vorherzusagen, da die Erkrankung selbst keine einzige Sache ist. Ein Modell, das darauf ausgelegt ist, Menschen zu identifizieren, die im Laufe ihres Lebens ein Risiko für Depressionen haben, wird ganz anders aussehen als eines, das darauf ausgelegt ist, jemanden mitten in einer aktuellen Episode zu erkennen. Die Ergebnisse legen nahe, dass genetische Daten zwar nützlich sind, um das langfristige Risiko zu verstehen, aber weniger hilfreich sind, um unmittelbare Symptome vorherzusagen, die eher durch aktuelle Lebensstressoren und soziale Bindungen getrieben werden. Indem sie zeigten, dass die Definition der Krankheit die Vorhersage formt, unterstreicht die Forschung die Notwendigkeit für Wissenschaftler und Ärzte, präzise zu sein in dem, was sie versuchen vorherzusagen. Wenn das Ziel die Prävention ist, sollten Modelle auf lebenslange Risikofaktoren fokussieren. Wenn das Ziel eine unmittelbare Intervention ist, muss sich der Fokus auf aktuelle Umwelt- und Sozialbedingungen verschieben. Diese Arbeit bietet kein magisches Heilmittel zur Heilung von Depression, aber sie liefert eine klarere Karte des Geländes und zeigt, dass wir, um die Zukunft der psychischen Gesundheit zu verstehen, zuerst übereinkommen müssen, worauf wir eigentlich schauen.