Explainable machine learning to predict depression across phenotype definitions integrating genetic and environmental factors

우울증은 전 세계적으로 장애를 유발하는 주요 원인이며 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치고 있지만, 누가 우울증을 겪게 될지 예측하는 것은 현대 의학에서 여전히 가장 어려운 과제 중 하나로 남아 있습니다. 그 어려움은 질환 자체의 본질에 있습니다. 우울증은 단일하고 균일한 것이 아닙니다. 그것은 매우 다양한 실들로 짜인 복잡한 태피스트리와 같습니다. 어떤 이들은 이를 일시적인 슬픔의 시기로 경험하는 반면, 다른 이들은 심각한 증상과 함께 평생의 투쟁을 견뎌내기도 합니다. 더욱이 그 원인은 생물학적 요인과 삶의 경험이 뒤섞인 복잡한 타래와 같습니다. 과학자들은 유전자가 역할을 한다는 것을 알고 있지만, 수면, 경제적 스트레스, 사회적 고립 또한 강력한 힘이라는 점도 알고 있습니다. 질문을 던지는 사람과 그들이 던지는 질문의 종류에 따라 우울증의 정의가 달라지기 때문에, 이를 예측하기 위한 신뢰할 수 있는 컴퓨터 모델을 구축하는 것은 마치 움직이는 과녁을 맞히려는 것과 같았습니다. 연구자들은 데이터를 통해 질병을 정의하는 방식이 예측 결과에 영향을 미치는지, 그리고 우리 DNA 속에 숨겨진 유전적 단서들이 특정 유형의 우울증에만 유용한지 아니면 질환 전체에 유용한지를 오랫동안 궁금해해 왔습니다.

에든버러 대학교의 연구팀은 서로 다른 질병 정의를 제공했을 때 머신러닝 모델이 얼마나 잘 우울증을 예측할 수 있는지 테스트함으로써 이 수수께량을 해결하고자 했습니다. 연구진은 50만 명 이상의 자원봉사자로부터 얻은 건강 정보가 담긴 방대한 데이터베이스인 UK 바이오뱅크(UK Biobank)를 활용하여 약 153,000명을 조사했습니다. 연구팀은 단순히 한 가지 방식으로 우울증을 식별하는 대신, 네 개의 뚜렷한 그룹을 만들었습니다. 한 그룹은 지난 2주간의 증상에 대한 표준 설문지를 통해 식별된, 현재 우울감을 느끼고 있는 사람들을 나타냅니다. 나머지 세 그룹은 엄격함의 정도에 따라 다르게 정의된 '평생 우울증'을 나타내는데, 핵심 증상에 기반한 광범위한 선별, 전문적인 도움을 구한 이력을 스스로 보고한 경우, 그리고 높은 신뢰도의 진단을 보장하기 위해 이 모든 요소를 엄격하게 결합한 경우로 나뉩니다. 연구진은 이 그룹들에 속한 모든 사람에 대해 연령, 성별, 수면 습관, 경제적 상황, 그리고 수천 개의 미세한 DNA 변이를 바탕으로 한 개인의 유전적 우울증 가능성을 요약하는 단일 수치인 다유전자 위험 점수(polygenic risk score)를 포함한 광범위한 데이터를 수집했습니다.

연구진은 이 데이터를 학습하여 우울증으로 분류될 사람을 예측하기 위해 다섯 가지 유형의 컴퓨터 알고리즘을 훈련시켰습니다. 연구 결과, 부스팅 모델(boosting models)이라 불리는 가장 발전된 알고리즘들이 가장 뛰어난 성능을 보였지만, 진짜 이야기는 우울증의 정의가 결과에 따라 어떻게 변했는가에 있었습니다. 모델이 '평생 우울증'을 살펴볼 때, 결과는 매우 일관적이었습니다. 정의가 광범위하든 엄격하든, 컴퓨터는 가장 중요한 다섯 가지 요인으로 여성임, 연령, 불면증, 주관적 건강 상태, 그리고 유전적 위험 점수를 동일하게 꼽았습니다. 이러한 모델들은 유전 정보가 평생 우울증의 예측 정확도를 작지만 의미 있게 높여준다는 것을 보여주었습니다. 그러나 연구진이 목표를 지난 2주간의 '현재 증상'을 예측하는 것으로 전환하자, 양상은 완전히 바뀌었습니다. 현재 증상에 대한 모델은 유전이나 성별에 훨씬 덜 의존하는 대신, 타인에게 고민을 털어놓을 수 있는 빈도나 경제적 어려움에 처해 있는지와 같은 수정 가능한 삶의 요인들에 큰 비중을 두었습니다.

이러한 변화는 결정적인 통찰을 드러냈습니다: 우리가 우울증을 어떻게 정의하느냐가 컴퓨터가 그것에 대해 무엇을 배우는지를 결정한다는 것입니다. 평생 우울증을 훈련한 모델은 매우 높은 전이성을 보였는데, 이는 정의가 광범위하든 엄격하든 동일한 규칙을 학습했음을 의미합니다. 반면, 현재 증상을 위한 모델은 즉각적인 삶의 환경보다는 현재의 생활 상황에 초점을 맞춘 다른 규칙 세트를 학습했습니다. 연구진은 또한 유전자와 환경이 상호작용하는지, 즉 개인의 유전적 위험이 삶의 상황에 의해 증폭되는 경우가 있는지 조사했습니다. 그들은 유전적 위험이 불면증을 겪는 사람들에게서 더 두드러지게 나타난다는 강력한 증거를 발견했는데, 이는 수면 장애가 유전적 취약성을 더욱 강력하게 만드는 촉매제 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 또한 연령 및 전반적인 건강 상태와도 유사한 상호작용을 발견했습니다.

본 연구는 우울증을 예측하는 단 하나의 '최선'의 방법은 존재하지 않는다고 결론짓습니다. 왜냐하면 우울증 자체가 단일한 것이 아니기 때문입니다. 평생 동안 우울증이 발생할 위험이 있는 사람을 식별하도록 설계된 모델은 현재의 삽화를 겪고 있는 사람을 포착하도록 설계된 모델과는 매우 다를 것입니다. 연구 결과는 유전 데이터가 장기적인 위험을 이해하는 데는 유용하지만, 현재의 생활 스트레스와 사회적 연결에 의해 주도되는 즉각적인 증상을 예측하는 데는 도움이 덜 된다는 점을 시사합니다. 질병의 정의가 예측을 형성한다는 것을 보여줌으로써, 이 연구는 과학자와 의사들이 무엇을 예측하려고 하는지에 대해 정밀해야 함을 강조합니다. 만약 목표가 예방이라면 모델은 평생의 위험 요인에 집중해야 합니다. 만약 목표가 즉각적인 개입이라면, 초점은 현재의 환경적, 사회적 조건으로 옮겨져야 합니다. 이 연구가 우울증을 치료하는 마법의 탄환을 제시하는 것은 아니지만, 우리가 무엇을 바라보고 있는지 먼저 합의해야 한다는 점을 보여줌으로써 정신 건강의 미래를 이해하기 위한 더 명확한 지형도를 제공합니다.