Subtype identification and prognostic signature construction of thyroid cancer based on vitamin D pathway genes

Schilddrüsenkrebs ist die häufigste Art von Krebs, die die hormonproduzierenden Drüsen des Körpers betrifft. Obwohl viele Fälle behandelbar sind, stehen Ärzte dennoch vor einer schwierigen Herausforderung: zwischen harmlosen Knoten und solchen zu unterscheiden, die streuen werden, sowie vorherzusagen, bei welchen Patienten die Krankheit wahrscheinlich zurückkehren wird. Um diese Entscheidungen zu treffen, verlassen sich Kliniker derzeit auf Nadelbiopsien und Gentests, aber diese Werkzeuge sind nicht perfekt und können manchmal das Risikoniveau eines Patienten ungewiss lassen. Gleichzeitig haben weltweit sehr viele Menschen einen niedrigen Vitamin-D-Spiegel, ein Nährstoff, den der Körper bildet, wenn die Haut Sonnenlicht ausgesetzt ist, und den man auch über die Nahrung aufnimmt. Dieser Nährstoff ist dafür bekannt, das Zellwachstum und die Immunfunktion zu regulieren, und frühere Forschungen haben angedeutet, dass er eine Rolle beim Bekämpfen von Tumoren spielen könnte. Die spezifische Verbindung zwischen den Genen, die Vitamin D verarbeiten, und dem Verhalten von Schilddrüsenkrebs ist jedoch weitgehend unerforscht geblieben.

Ein Forscherteam der Ersten Affiliated Hospital der Harbin Medical University setzte sich zum Ziel, diese Lücke zu schließen. Sie fragten sich, ob die für die Verarbeitung von Vitamin D verantwortlichen Gene als ein neuer Weg dienen könnten, um verschiedene Arten von Schilddrüsenkrebs zu identifizieren und den Verlauf der Krankheit vorherzusagen. Durch die Analyse riesiger Mengen genetischer Daten von tausenden Patienten und in Kombination mit einer detaillierten Überprüfung von 343 Patienten, die in ihrem eigenen Krankenhaus behandelt wurden, entdeckten sie, dass die Aktivität dieser spezifischen Gene eine ausgeprägte „Signatur“ erzeugt. Diese Signatur kann Ärzten nicht nur sagen, wie aggressiv ein Tumor wahrscheinlich sein wird, sondern auch, wie das Immunsystem des Patienten darauf reagiert. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die tatsächliche Menge an Vitamin D, die vor einer Operation im Blut eines Patienten zirkuliert, ein aussagekräftiger Hinweis darauf ist, ob der Krebs bereits in die Lymphknoten in der Mitte des Halses gestreut hat.

Die Forscher begannen damit, die genetischen Baupläne von Schilddrüsentumoren zu untersuchen, die in öffentlichen Datenbanken zu finden sind. Sie konzentrierten sich auf zwölf spezifische Gene, die als die Maschinerie des Körpers für die Verarbeitung von Vitamin D fungieren. Sie fanden heraus, dass die Aktivität dieser Gene in Krebsgewebe im Vergleich zu gesundem Gewebe oft gestört war. Einige Gene arbeiteten zu intensiv, während andere kaum funktionierten. Durch die Gruppierung der Patienten basierend darauf, wie aktiv diese Vitamin-D-Gene waren, identifizierte das Team zwei unterschiedliche Subtypen von Schilddrüsenkrebs. Eine Gruppe, die eine hohe Aktivität in diesen Genen aufwies, zeigte Anzeichen eines robusten Immunsystems, das den Tumor bekämpft, und hatte im Allgemeinen bessere Ergebnisse. Die andere Gruppe mit geringer Aktivität zeigte Anzeichen eines ungehemmten Tumorwachstums und war mit fortgeschritteneren Erkrankungen assoziiert.

Aus diesen Mustern verengte das Team die Liste auf fünf Schlüsselgene, die als die zuverlässigsten Indikatoren für die zukünftige Gesundheit eines Patienten dienten. Sie kombinierten die Aktivitätslevel dieser fünf Gene zu einem einzigen Score, den sie eine „Signatur“ nennen. Diese Signatur erwies sich als ein hochpräzises Werkzeug zur Vorhersage. In Tests an verschiedenen Patientengruppen konnte sie erfolgreich zwischen jenen unterscheiden, die langfristig überleben würden, und jenen, die ein höheres Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit hatten. Der Score half Ärzten auch dabei, zwischen Krebsgewebe und Normalgewebe mit einem hohen Grad an Sicherheit zu unterscheiden. Vielleicht am wichtigsten ist, dass die Signatur offenbarte, dass Patienten mit einem hohen Risiko-Score Tumoren hatten, die sich genetisch von denen mit einem niedrigen Risiko-Score unterschieden. Die Hochrisiko-Tumoren trugen andere Arten von genetischen Mutationen und waren weniger empfindlich gegenüber bestimmten Chemotherapien, was darauf hindeutet, dass diese Patienten möglicherweise unterschiedliche Behandlungsstrategien benötigen.

Um zu sehen, ob diese genetischen Erkenntnisse in der realen Welt Bestand haben, wandte sich das Team an die Krankenakten von 343 Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom, der häufigsten Form der Erkrankung, die in ihrem Krankenhaus behandelt worden waren. Sie untersuchten die Bluttests der Patienten, die vor der Operation durchgeführt wurden, insbesondere die Messung des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels, welcher der Standard zur Überprüfung des Vitamin-D-Status ist. Die Ergebnisse waren eindeutig: Patienten mit niedrigeren Vitamin-D-Werten in ihrem Blut hatten signifikant häufiger Krebs, der bereits in die zentralen Lymphknoten im Hals gestreut hatte. Dieser Zusammenhang blieb auch dann stark, wenn die Forscher für andere bekannte Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht und die Größe des Tumors kontrollierten.

Die Forscher entwickelten daraufhin ein praktisches Werkzeug, um Ärzten bei der Nutzung dieser Informationen zu helfen. Sie erstellten eine visuelle Tabelle, die den Vitamin-D-Spiegel eines Patienten mit Alter, Geschlecht und Tumorgröße kombiniert, um das Risiko einer Lymphknotenstreuung vor einer Operation abzuschätzen. Dieses Werkzeug schnitt besser ab als die Betrachtung eines einzelnen Faktors allein. Die Studie legt nahe, dass ein einfacher Bluttest auf Vitamin D ein routinemäßiger Teil der präoperativen Untersuchung bei Schilddrüsenkrebs werden könnte, was eine nicht-invasive Möglichkeit bietet, Hochrisikofälle frühzeitig zu erkennen. Obwohl die Studie nicht beweist, dass die Einnahme von Vitamin-D-Präparaten das Fortschreiten des Krebses stoppen wird, deutet sie stark darauf hin, dass niedrige Vitamin-D-Spiegel ein Warnsignal sind. Die Ergebnisse deuten auf eine Zukunft hin, in der Ärzte diese genetischen Signaturen und Vitamin-D-Spiegel nutzen könnten, um Behandlungen präziser anzupassen, um sicherzustellen, dass Patienten mit aggressiven Verläufen die richtige Versorgung erhalten, während andere vor unnötigen Eingriffen bewahrt werden.