Subtype identification and prognostic signature construction of thyroid cancer based on vitamin D pathway genes

Schildklierkanker is het meest voorkomende type kanker dat de hormoonproducerende klieren van het lichaam aantast. Hoewel veel gevallen behandelbaar zijn, staan artsen nog steeds voor een moeilijke uitdaging: het onderscheid maken tussen onschuldige knobbeltjes en diegene die zullen uitzaaien, en voorspellen welke patiënten waarschijnlijk de ziekte terugkrijgen. Om deze beslissingen te nemen, vertrouwen clinici momenteel op naaldbiopten en genetische tests, maar deze instrumenten zijn niet perfect en kunnen soms het risiconiveau van een patiënt onzeker laten. Tegelijkertijd heeft een groot aantal mensen wereldwijd een laag vitamine D-gehalte, een voedingsstof die het lichaam aanmaakt wanneer de huid wordt blootgesteld aan zonlicht en die ook via voeding wordt verkregen. Deze voedingsstof staat erom bekend de celgroei en immuunfunctie te helpen reguleren, en eerder onderzoek heeft gesuggereerd dat het een rol zou kunnen spelen bij het bestrijden van tumoren. De specifieke connectie tussen de genen die vitamine D verwerken en het gedrag van schildklierkanker is echter grotendeens onverkend gebleven.

Een team onderzoekers van het Eerste Affiliated Hospital van de Harbin Medical University zette zich in om deze kloof te overbruggen. Ze vroegen zich af of de genen die verantwoordelijk zijn voor hoe het lichaam met vitamine D omgaat, als een nieuwe manier zouden kunnen dienen om verschillende soorten schildklierkanker te identificeren en te voorspellen hoe de ziekte zou verlopen. Door enorme hoeveelheden genetische gegevens van duizenden patiënten te analyseren en dit te combineren met een gedetailleerde beoordeling van 343 patiënten die in hun eigen ziekenhuis werden behandeld, ontdekten zij dat de activiteit van deze specifieke genen een onderscheidende "handtekening" creëert. Deze handtekening kan artsen niet alleen vertellen hoe agressief een tumor waarschijnlijk zal zijn, maar ook hoe het immuunsysteem van de patiënt erop reageert. Bovendien ontdekten zij dat de werkelijke hoeveelheid vitamine D die in het bloed van een patiënt circuleert vóór de operatie een krachtige aanwijzing is voor het voorspellen of de kanker al is uitgezaaid naar de lymfeklieren in het midden van de nek.

De onderzoekers begonnen door te kijken naar de genetische blauwdrukken van schildkliertumoren gevonden in publieke databases. Ze richtten zich op twaalf specifieke genen die fungeren als de machinerie van het lichaam voor het verwerken van vitamine D. Ze ontdekten dat in kankercellen de activiteit van deze genen vaak verstoord was in vergelijking met gezond weefsel. Sommige genen werkten te hard, terwijl andere nauwelijks functioneerden. Door patiënten te groeperen op basis van hoe actief deze vitamine D-genen waren, identificeerde het team twee verschillende subtypes van schildklierkanker. Eén groep, die een hoge activiteit in deze genen vertoonde, vertoonde tekenen van een robuust immuunsysteem dat de tumor bestreed en had over het algemeen betere resultaten. De andere groep, met een lage activiteit, vertoonde tekenen van een tumor die ongecontroleerd groeide en was geassocieerd met meer gevorderde ziekte.

Vanuit deze patronen brachten de wetenschappers de lijst terug tot vijf sleutelgenen die fungeerden als de meest betrouwbare indicatoren voor de toekomstige gezondheid van een patiënt. Ze combineerden de activiteitsniveaus van deze vijf genen in een enkele score, die ze een "handtekening" noemen. Deze handtekening bleek een zeer nauwkeurig instrument voor voorspelling te zijn. Bij tests bij verschillende patiëntengroepen maakte het succesvol onderscheid tussen degenen die op de lange termijn zouden overleven en degenen die een hoger risico liepen op terugkeer van de ziekte. De score hielp artsen ook om met een hoge mate van zekerheid het verschil te zien tussen kankercellen en normaal weefsel. Misschien wel het belangrijkste is dat de handtekening onthulde dat patiënten met een hoog risicoscore tumoren hadden die genetisch verschillend waren van die met een lage risicoscore. De tumoren met een hoog risico bevatten andere soorten genetische mutaties en waren minder gevoelig voor bepaalde chemotherapie-medicijnen, wat suggereert dat deze patiënten mogelijk andere behandelstrategieën nodig hebben.

Om te zien of deze genetische bevindingen standhielden in de echte wereld, wendde het team zich tot de medische dossiers van 343 patiënten met papillaire schildklierkanker, de meest voorkomende vorm van de ziekte, die in hun ziekenhuis waren behandeld. Ze bekeken de bloedtesten van de patiënten die vóór de operatie waren genomen, specifiek de meting van 25-hydroxyvitamine D, wat de standaardmethode is om de vitamine D-status te controleren. De resultaten waren duidelijk: patiënten met lagere vitamine D-niveaus in hun bloed hadden een significant grotere kans om kanker te hebben die al naar de centrale lymfeklieren in de nek was uitgezaaid. Deze link bleef sterk, zelfs nadat de onderzoekers rekening hadden gehouden met andere bekende risicofactoren zoals de leeftijd, het geslacht en de grootte van de tumor van de patiënt.

De onderzoekers bouwden vervolgens een praktisch hulpmiddel om artsen te helpen deze informatie te gebruiken. Ze creëerden een visuele grafiek die het vitamine D-niveau van een patiënt combineert met leeftijd, geslacht en tumoromvang om het risico op lymfeklieruitzaaiing vóór een operatie in te schatten. Dit hulpmiddel presteerde beter dan het kijken naar een enkele factor alleen. De studie suggereert dat een eenvoudige bloedtest voor vitamine D een routinematig onderdeel zou kunnen worden van de pre-operatieve evaluatie bij schildklierkanker, wat een niet-invasieve manier biedt om hoog-risicogevallen vroegtijdig te signaleren. Hoewel de studie niet bewijst dat het slikken van vitamine D-supplementen het uitzaaien van kanker zal stoppen, geeft het sterk aan dat een laag vitamine D-gehalte een waarschuwingssignaal is. De bevindingen wijzen naar een toekomst waarin artsen deze genetische handtekeningen en vitamine D-niveaus kunnen gebruiken om behandelingen nauwkeuriger af te stemmen, zodat patiënten met een agressieve ziekte de juiste zorg krijgen terwijl anderen worden gespaard van onnodige procedures.