Therapeutic Evaluation and Toxicity Profiling of Ornithine D7 and Hypotaurine from Black and White Turmeric as ROR1-Targeting Anticancer Agents

Krebs ist eine Krankheit des unkontrollierten Wachstums, doch in den letzten Jahren haben Wissenschaftler erfahren, dass viele Tumore auf spezifische molekulare Schalter angewiesen sind, um zu überleben und zu streuen. Ein solcher Schalter ist ein Protein namens ROR1. In gesunden erwachsenen Körpern ist dieses Protein meist stumm und wirkt wie eine ruhende Maschine, die nichts tut. In verschiedenen Arten von Krebs, darunter Brust-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsentumoren, erwacht diese Maschine jedoch zum Leben und beginnt, die Krankheit voranzutreiben. Sie hilft Krebszellen, sich zu vermehren, in neue Körperteile zu wandern und Behandlungen zu widerstehen. Da ROR1 in gesundem Gewebe weitgehend abwesend, in Tumoren jedoch aktiv ist, ist es zu einem vielversprechenden Ziel für neue Medikamente geworden. Das Ziel besteht darin, einen Weg zu finden, diesen Schalter auszuschalten, ohne den Rest des Körpers zu schädigen. Die Natur ist seit langem eine Quelle solcher Medikamente, wobei Pflanzen komplexe chemische Strukturen liefern, die synthetische Labore oft nur schwer von Grund auf neu entwerfen können.

Forscher an der Kalasalingam Academy of Research and Education in Indien machten sich daran, diese Möglichkeit unter Verwendung zweier spezifischer Sorten von Kurkuma zu untersuchen: schwarzer Kurkuma und weißer Kurkuma. Während der im Alltag übliche gelbe Kurkuma, der in Küchen zu finden ist, für seine entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt ist, wurden diese beiden weniger verbreiteten Sorten seit Jahrhunderten in der traditionellen indischen Medizin zur Behandlung von Wunden und Infektionen eingesetzt. Das Team wollte sehen, ob die in diesen Pflanzen verborgenen chemischen Verbindungen mit dem ROR1-Protein interagieren und potenziell dessen Funktion stoppen könnten. Sie begannen nicht damit, neue Pflanzen zu züchten oder reine Chemikalien im Labor zu isolieren. Stattdessen begannen sie damit, die getrockneten Wurzeln der Pflanzen zu einem Pulver zu mahlen und deren Inhalt mit Alkohol zu extrahieren. Anschließend verwendeten sie eine hochentwickelte Maschine, ein Gaschromatograph-Massenspektrometer, um die tausenden winzigen Moleküle im Extrakt zu trennen und zu identifizieren, was vorhanden war. Dieser Prozess ist vergleichbar mit dem Zuhören in einem überfüllten Raum und dem Herausfiltern spezifischer Stimmen basierend auf ihrer Tonhöhe, obwohl die Forscher anmerkten, dass diese Methode eher eine vorläufige Liste von Verdächtigen als eine endgültige, bestätigte Identität für jedes Molekül liefert.

Aus der komplexen chemischen Mischung, die im schwarzen Kurkuma gefunden wurde, konzentrierten sich die Forscher auf eine Verbindung, die sie als Ornithin D7 identifizierten. Aus dem weißen Kurkuma wählten sie eine Verbindung namens Hypotaurin aus. Bei beiden handelt es sich um kleine Moleküle mit Rollen in der normalen Körperchemie, aber das Team wollte wissen, ob sie auch als Schlüssel fungieren könnten, um das ROR1-Schloss zu blockieren. Um dies ohne den Einsatz von lebenden Tieren oder menschlichen Zellen zu testen, wandten sie sich Computersimulationen zu. Sie erstellten ein digitales Modell des ROR1-Proteins und ein digitales Modell jeder der beiden Pflanzenverbindungen. Dann führten sie ein virtuelles Experiment durch, um zu sehen, wie gut die Verbindungen in die Bindungstasche des Proteins passen, ganz ähnlich wie beim Testen, ob ein Schlüssel in ein Schloss passt. Der Computer berechnete die Energie, die erforderlich ist, damit die beiden aneinander haften; ein niedrigerer Energiewert deutet auf eine stärkere, stabilere Verbindung hin.

Die Ergebnisse dieser Computersimulationen waren ermutigend. Beide Verbindungen zeigten eine starke Tendenz, an das ROR1-Protein zu binden. Die Verbindung Ornithin D7 aus dem schwarzen Kurkuma zeigte eine etwas engere Passform als das Hypotaurin aus dem weißen Kurkuma, was darauf hindeutet, dass sie ein potenziell wirksamerer Kandidat sein könnte, um die Aktivität des Proteins zu stören. Die Simulationen deuteten auch darauf hin, dass diese Verbindungen mit anderen Proteinen interagieren könnten, die an der Immunregulation und Hormonsignalisierung beteiligt sind, was darauf hindeutet, dass sie breitere Auswirkungen auf die Körpersysteme haben könnten. Die Forscher waren jedoch vorsichtig darauf hinzuweisen, dass dies lediglich Vorhersagen eines Computers sind. Die Simulation zeigt, dass die Formen übereinstimmen und die Energie günstig ist, aber sie beweist nicht, dass die Verbindungen tatsächlich das Wachstum von Krebszellen in einem lebenden Organismus stoppen werden.

Bevor das Team mit der Idee fortfuhr, diese Verbindungen als Medikamente einzusetzen, führte es auch Computerkontrollen durch, um zu prüfen, ob sie toxisch sein könnten. Sie suchten nach Anzeichen dafür, dass die Moleküle Leber, Herz oder Nerven schädigen oder Mutationen in der DNA verursachen könnten. Die Ergebnisse waren im Allgemeinen positiv. Die Verbindung Hypotaurin erwies sich in diesen digitalen Tests als sehr sicher. Auch die Verbindung Ornithin D7 sah weitgehend sicher aus, obwohl der Computer ein leicht erhöhtes Risiko für Probleme mit Herz und Lunge anzeigte, was darauf hindeutet, dass Wissenschaftler bei der weiteren Entwicklung dieser Verbindung sehr vorsichtig mit der Dosierung und der Dauer der Exposition des Patienten sein müssten. Diese Sicherheitsprüfungen sind standardmäßige frühe Schritte in der Arzneimittelentwicklung, die darauf abzielen, gefährliche Kandidaten herauszufiltern, bevor jegliche Tests in der realen Welt beginnen.

Um zu sehen, ob die Pflanzenextrakte selbst eine reale biologische Aktivität besaßen, führten die Forscher eine Reihe von Standardtests im Labor durch. Sie testeten die Extrakte auf ihre Fähigkeit, schädliche freie Radikale zu neutralisieren – das sind instabile Moleküle, die Zellen schädigen und zu Alterung und Krankheiten beitragen. Sie fanden heraus, dass sowohl die schwarzen als auch die weißen Kurkuma-Extrakte gut funktionierten, wobei der schwarze Kurkuma bei jeder getesteten Konzentration eine etwas stärkere Fähigkeit zur Neutralisierung dieser Radikale zeigte. Sie testeten die Extrakte auch gegen eine häufige Art von Bakterien, die Hautinfektionen verursachen. Die Extrakte waren in der Lage, das Wachstum der Bakterien zu stoppen, wobei der schwarze Kurkuma erneut einen leichten Vorteil in der Wirksamkeit zeigte. Schließlich testeten sie die entzündungshemmende Wirkung, indem sie untersuchten, ob die Extrakte verhindern konnten, dass Proteine unter Hitze entfalten – ein Prozess, der Entzündungen imitiert. Beide Extrakte waren wirksam beim Schutz der Proteine, wobei der weiße Kurkuma einen konstanteren Schutzeffekt über verschiedene Konzentrationen hinweg zeigte.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass diese beiden Kurkuma-Sorten Verbindungen enthalten, die es wert sind, weiter untersucht zu werden. Die Computermodelle legen nahe, dass Ornithin D7 und Hypotaurin potenziell an das ROR1-Protein binden und die Signale stören könnten, die helfen, Krebszellen am Überleben zu halten. Die Labortests bestätigen, dass die Pflanzen selbst über starke antioxidative, antibakterielle und entzündungshemmende Eigenschaften verfügen. Die Forscher betonen jedoch, dass dies erst der Anfang ist. Die Identifizierung der Verbindungen basierte auf dem computergestützten Abgleich chemischer Signaturen und nicht auf der Isolierung und dem Abwiegen reiner Kristalle. Die Bindung an das ROR1-Protein wurde nur in einer virtuellen Umgebung beobachtet, nicht in einem Reagenzglas oder einem lebenden Körper. Die Sicherheitsdaten sind rein theoretisch. Um zu wissen, ob diese Pflanzen Krebs wirklich bekämpfen können, müssten Wissenschaftler die reinen Verbindungen isolieren, ihre exakten chemischen Strukturen bestätigen und sie in lebenden Zellen und Tieren testen, um zu sehen, ob die Computerprognosen der Wahrheit entsprechen. Bis dahin dienen diese Erkenntnisse als eine Karte, die in eine vielversprechende Richtung weist, und nicht als ein bereits erreichtes Ziel.