Therapeutic Evaluation and Toxicity Profiling of Ornithine D7 and Hypotaurine from Black and White Turmeric as ROR1-Targeting Anticancer Agents

El cáncer es una enfermedad de crecimiento descontrolado, pero en años recientes, los científicos han aprendido que muchos tumores dependen de interruptores moleculares específicos para sobrevivir y propagarse. Uno de estos interruptores es una proteína llamada ROR1. En los cuerpos adultos sanos, esta proteína permanece mayormente silenciosa, actuando como una máquina inactiva que no hace nada. Sin embargo, en varios tipos de cáncer, incluyendo los tumores de mama, ovario y páncreas, esta máquina se despierta y comienza a impulsar la enfermedad. Ayuda a las células cancerosas a multiplicarse, moverse a nuevas partes del cuerpo y resistir el tratamiento. Debido a que está mayormente ausente en el tejido sano pero activa en los tumores, ROR1 se ha convertido en un objetivo prometedor para nuevos medicamentos. El objetivo es encontrar una forma de apagar este interruptor sin dañar el resto del cuerpo. La naturaleza ha sido durante mucho tiempo una fuente de tales medicinas, con las plantas proporcionando estructuras químicas complejas que los laboratorios sintéticos a menudo luchan por diseñar desde cero.

Investigadores de la Academia de Investigación y Educación Kalasalingam en la India se propusieron explorar esta posibilidad utilizando dos variedades específicas de cúrcuma: cúrcuma negra y cúrcuma blanca. Mientras que la cúrcuma amarilla común que se encuentra en las cocinas es bien conocida por sus propiedades antiinflamatorias, estas dos variedades menos comunes han sido utilizadas durante siglos en la medicina tradicional india para tratar heridas e infecciones. El equipo quería ver si los compuestos químicos ocultos dentro de estas plantas podrían interactuar con la proteína ROR1 y potencialmente detener su funcionamiento. No comenzaron cultivando nuevas plantas o aislando químicos puros en un laboratorio. En su lugar, comenzaron moliendo las raíces secas de las plantas hasta obtener un polvo y extrayendo su contenido con alcohol. Luego utilizaron una máquina sofisticada llamada cromatógrafo de gases-espectrómetro de masas para separar los miles de moléculas diminutas del extracto e identificar qué había allí. Este proceso es como escuchar en una habitación concurrida y seleccionar voces específicas basadas en su tono, aunque los investigadores señalaron que este método proporciona una lista preliminar de sospechosos en lugar de una identidad final y confirmada para cada molécula.

De la compleja mezcla de compuestos químicos encontrados en la cúrcuma negra, los investigadores se centraron en un compuesto que identificaron como Ornithine D7. De la cúrcuma blanca, seleccionaron un compuesto llamado Hypotaurine. Ambos son moléculas pequeñas con roles en la química normal del cuerpo, pero el equipo quería saber si también podrían actuar como llaves para atascar la cerradura de ROR1. Para probar esto sin utilizar animales vivos o células humanas, recurrieron a simulaciones por computadora. Construyeron un modelo digital de la proteína ROR1 y un modelo digital de cada uno de los dos compuestos vegetales. Luego realizaron un experimento virtual para ver qué tan bien se ajustaban los compuestos al bolsillo de unión de la proteína, de forma muy similar a probar si una llave encaja en una cerradura. La computadora calculó la energía requerida para que ambos se unieran; un valor de energía más bajo sugiere una conexión más fuerte y estable.

Los resultados de estas simulaciones por computadora fueron alentadores. Ambos compuestos mostraron una fuerte tendencia a unirse a la proteína ROR1. El Ornithine D7 de la cúrcuma negra mostró un ajuste ligeramente más apretado que la Hypotaurine de la cúrcuma blanca, lo que sugiere que podría ser un candidato más potente para interferir con la actividad de la proteína. Las simulaciones también sugieron que estos compuestos podrían interactuar con otras proteínas involucradas en la regulación inmunológica y la señalización hormonal, insinuando que podrían tener efectos más amplios en los sistemas del cuerpo. Sin embargo, los investigadores fueron cuidadosos al notar que estas son solo predicciones realizadas por una computadora. La simulación muestra que las formas coinciden y la energía es favorable, pero no prueba que los compuestos realmente detendrán el crecimiento de las células cancerosas en un organismo vivo.

Antes de avanzar con la idea de usar estos compuestos como fármacos, el equipo también realizó controles computarizados para ver si podrían ser tóxicos. Buscaron señales de que las moléculas pudieran dañar el hígado, el corazón o los nervios, o causar mutaciones en el ADN. Los resultados fueron generalmente positivos. El compuesto Hypotaurine pareció tener un perfil muy seguro en estas pruebas digitales. El compuesto Ornithine D7 también pareció ser mayormente seguro, aunque la computadora señaló una probabilidad ligeramente mayor de problemas con el corazón y los pulmones, lo que sugiere que, si este compuesto fuera desarrollado en el futuro, los científicos tendrían que ser muy cuidadosos con la dosis y el tiempo de exposición del paciente. Estos controles de seguridad son pasos iniciales estándar en el descubrimiento de fármacos, diseñados para filtrar candidatos peligrosos antes de que comience cualquier prueba en el mundo real.

Para ver si los extractos de las plantas mismas tenían alguna actividad biológica real, los investigadores realizaron una serie de pruebas de laboratorio estándar. Probaron los extractos para su capacidad de neutralizar radicales libres dañinos, que son moléculas inestables que dañan las células y contribcia al envejecimiento y las enfermedades. Encontraron que tanto los extractos de cúrcuma negra como los de la blanca funcionaban bien, con la cúrcuma negra mostrando una capacidad ligeramente más fuerte para neutralizar estos radicales en cada concentración probada. También probaron los extractos contra un tipo común de bacteria que causa infecciones cutáneas. Los extractos pudieron detener el crecimiento de la bacteria, con la cúrcuma negra mostrando nuevamente una ligera ventaja en efectividad. Finalmente, probaron la actividad antiinflamatoria al ver si los extractos podían prevenir que las proteínas se desplegaran bajo el calor, un proceso que imita lo que sucede durante la inflamación. Ambos extractos fueron efectivos protegiendo las proteínas, con la cúrcuma blanca mostrando un efecto protector más consistente a través de diferentes concentraciones.

El estudio concluye que estas dos variedades de cúrcuma contienen compuestos que valen la pena investigar más a fondo. Los modelos computacionales sugieren que el Ornithine D7 y la Hypotaurine podrían potencialmente unirse a la proteína ROR1 y disrumpir las señales que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir. Las pruebas de laboratorio confirman que las plantas mismas poseen fuertes propiedades antioxidantes, antibacterianas y antiinflamatorias. Sin embargo, los investigadores enfatizan que esto es solo el comienzo. La identificación de los compuestos se basó en el emparejamiento por computadora de firmas químicas, no en el aislamiento y pesaje de cristales puros. La unión a la proteína ROR1 se observó únicamente en un entorno virtual, no en un tubo de ensayo o en un cuerpo vivo. Los datos de seguridad son enteramente teóricos. Para saber si estas plantas pueden realmente combatir el cáncer, los científicos tendrían que aislar los compuestos puros, confirmar sus estructuras químicas exactas y probarlos en células vivas y animales para ver si las predicciones de la computadora se cumplen. Hasta entonces, estos hallazgos sirven como un mapa que señala una dirección prometedora, en lugar de un destino alcanzado.