Gut dysbiosis in antithrombotic-related bleeding is explained by clinical confounders rather than bleeding itself: a case-control study

Der menschliche Darm beherbergt Billionen mikroskopisch kleiner Organismen, eine riesige Gemeinschaft von Bakterien, die bei der Verdauung von Nahrung helfen, das Immunsystem trainieren und den Körper vor Eindringlingen schützen. Wenn diese Gemeinschaft aus dem Gleichgewicht gerät – ein Zustand, den Wissenschaftler als Dysbiose bezeichnen –, kann dies zu schwerwiegenden Gesundheitsproblemen führen. Seit Jahrzehnten vermuten Forscher, dass dieses Ungleichgewicht eine Rolle dabei spielt, wie der Körper auf Medikamente reagiert, insbesondere auf solche, die zur Vorbeugung von Blutgerinnungen eingesetzt werden. Diese Medikamente, bekannt als Antithrombotika, sind lebensrettend für Menschen mit Herzerkrankungen, bergen jedoch ein erhebliches Risiko: Sie können Blutungen im Magen und im Darm verursachen. Während Ärzte schon lange wissen, welche Patienten aufgrund des Alters oder anderer Gesundheitszustände ein höheres Risiko tragen, blieb die spezifische Rolle der Darmbakterien bei der Verursachung dieser Blutungen ein Rätsel. Die zentrale Frage war, ob die Blutung selbst die Bakterien verändert oder ob die Veränderungen der Bakterien tatsächlich durch andere Faktoren verursacht werden, wie etwa die Medikamente, die Patienten zum Schutz ihres Magens einnehmen.

Ein Forschungsteam des Fuwai-Krankenhauses in Peking machte sich daran, dieses Rätsel zu lösen, indem es direkt die Darminhalte von Patienten untersuchte. Sie sammelten Stuhlproben von sechsundsechzig Personen und unterteilten diese in drei Gruppen, um ihre mikrobiellen Welten zu vergleichen. Eine Gruppe bestand aus zweiundzwanzig Patienten, die blutverdünnende Medikamente einnahmen und eine gastrointestinale Blutung erlitten hatten. Eine zweite Gruppe umfasste zweiundzwanzig Patienten, die dieselben blutverdünnenden Medikamente einnahmen, aber keine Blutung erlitten hatten. Die dritte Gruppe war eine Kontrollgruppe aus zweiundzwanzig gesunden Individuen, die überhaupt keine blutverdünnenden Medikamente einnahmen. Die Forscher nutzten fortschrittliche Sequenzierungstechnologie, um den genetischen Code jedes Bakteriums in den Proben zu lesen und so eine detaillierte Karte der mikrobiellen Gemeinschaften zu erstellen. Sie analysierten auch die chemischen Verbindungen, die von diesen Bakterien produziert werden, um zu sehen, wie sich die interne Chemie des Darms zwischen den Gruppen unterschied.

Der erste Blick auf die Daten offenbarte ein auffälliges Muster bei den Patienten, die eine Blutung erlitten hatten. Ihre Darmmikrobiome zeigten eine „Doppel-Treffer“-Signatur (Double-Hit-Signature). Erstens waren die nützlichen Bakterien, die eine Substanz namens Butyrat produzieren – welches als Brennstoff für die Darmschleimhaut dient und hilft, diese stark zu halten –, signifikant dezimiert. Unter diesen fehlenden nützlichen Bakterien befanden sich spezifische Typen wie Anaerobutyricum hallii und Bacteroides uniformis. Zweitens war der Darm der Patienten mit opportunistischen Pathogenen angereichert, also Bakterien, die Probleme verursachen können, wenn die Darmumgebung geschwächt ist. Dazu gehörten Enterococcus-Arten und Staphylococcus aureus. Die chemische Analyse zeigte, dass die Fähigkeit des Darms, bestimmte Substanzen wie Arachidonsäure und Koffein zu verarbeiten, ebenfalls reduziert war. Auf den ersten Blick schien es, als hätte das Blutungsereignis selbst die guten Bakterien ausgelöscht und den schlechten Platz gemacht, um die Oberhand zu gewinnen.

Die Forscher gruben jedoch tiefer, um zu prüfen, ob dieses Muster tatsächlich durch die Blutung oder durch etwas anderes verursacht wurde. In der klinischen Praxis werden Patienten, die eine gastrointestinale Blutung erleiden, fast immer Protonenpumpenhemmer verschrieben, um die Magensäure zu reduzieren und die Heilung der Schleimhaut zu unterstützen. Das Team bemerkte, dass die Patienten, die eine Blutung erlitten hatten, viel wahrscheinlicher diese säurereduzierenden Medikamente einnahmen als die Patienten, die zwar Blutverdünner nahmen, aber keine Blutung erlitten hatten. Um zu testen, ob die Protonenpumpenhemmer (PPI) der wahre Übeltäter hinter den mikrobiellen Veränderungen waren, verwendeten die Forscher statistische Modelle, um diesen und anderen Faktoren, wie der Art des verwendeten Blutverdünners und dem Vorhandensein einer häufigen Mageninfektion, Rechnung zu tragen.

Als sie die Verwendung von PPIs berücksichtigten, änderte sich die Geschichte grundlegend. Die markanten mikrobiellen Signaturen, die scheinbar auf die Blutung hinwiesen, verschwanden. Die spezifischen Bakterien, die fehlten oder im Übermaß vorhanden waren, standen nicht mehr in statistischem Zusammenhang mit dem Blutungsereignis selbst, sobald der Einfluss des säurereduzierenden Medikaments herausgerechnet wurde. Die Forscher fanden heraus, dass dieselben mikrobiellen Verschiebungen – insbesondere der Verlust von Butyrat-produzierenden Bakterien und der Anstieg opportunistischer Pathogene – auch bei Patienten beobachtet wurden, die PPIs einnahmen, unabhängig davon, ob sie geblutet hatten oder nicht. Tatsächlich war ein Computermodell, das darauf trainiert war, zwischen Patienten mit und ohne Blutung zu unterscheiden, nicht besser als ein Modell, das lediglich darauf trainiert war, zwischen Patienten, die PPIs einnahmen, und solchen, die dies nicht taten, zu unterscheiden.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die beobachteten mikrobiellen Veränderungen bei Patienten mit antithrombotisch bedingten Blutungen nicht das direkte Ergebnis der Blutung selbst sind. Stattdessen werden diese Veränderungen durch die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern erklärt, die häufig zur Behandlung der Blutung verschrieben werden. Der „Doppel-Treffer“-Fingerabdruck aus fehlenden nützlichen Bakterien und zusätzlichen schädlichen Bakterien ist eine Nebenwirkung der Behandlung der Blutung, nicht die Ursache der Blutung. Diese Erkenntnis ist entscheidend, da sie darauf hindeutet, dass frühere Studien möglicherweise die Blutung fälschlicherweise für die mikrobiellen Veränderungen verantwortlich gemacht haben, die eigentlich durch die zur Behandlung der Blutung eingesetzten Medikamente verursacht wurden. Die Forscher betonen, dass zukünftige Studien die Effekte der Krankheit sorgfältig von den Effekten der zur Behandlung verwendeten Medikamente trennen müssen, um sicherzustellen, dass die wahren Ursachen von Darmgesundheitsproblemen nicht durch eben jene Behandlungen verschleiert werden, die eigentlich helfen sollen.