Antibiotic-resistance plasmids encode Evangelion, a widespread mobile antiphage defence system

Bakterien befinden sich in einem ständigen Krieg. Sie sind Bedrohungen durch Antibiotika ausgesetzt, den Medikamenten, die Menschen nutzen, um sie zu töten, sowie durch Viren namens Bakteriophagen, die die natürlichen Raubtiere der Natur sind, welche bakterielle Zellen jagen und zerstören. Seit Jahrzehnten untersuchen Wissenschaftler, wie Bakterien sich zur Wehr setzen. Sie haben entdeckt, dass Bakterien über ein komplexes Immunsystem verfügen und verschiedene Werkzeuge nutzen, um diese viralen Eindringlinge zu erkennen und zu neutralisieren. Gleichzeitig sind Bakterien Meister darin geworden, genetisches Material auszutauschen. Sie tragen kleine, kreisförmige DNA-Stücke, sogenannte Plasmide, die wie tragbare Festplatten fungieren. Diese Plasmide enthalten oft Anweisungen für die Resistenz gegen Antibiotika, was es Bakterien ermöglicht, medizinischen Behandlungen zu überleben. Eine zentrale Frage der modernen Mikrobiologie war, ob dieselben mobilen genetischen Pakete, die Antibiotikaresistenzen verbreiten, auch die Werkzeuge zur Bekämpfung von Viren in sich tragen. Falls dies der Fall wäre, würde dies bedeuten, dass ein einzelnes Stück DNA ein Bakterium gleichzeitig schwerer mit Medikamenten angreifbar und schwerer gegenüber einem Virus angreifbar machen könnte, was unser Verständnis des bakteriellen Überlebens und der Ausbreitung von Resistenzen grundlegend verändern würde.

Ein Forschungsteam setzte sich zum Ziel, diese Frage zu beantworten, indem es eine spezifische Art gefährlicher Bakterien untersuchte, die als Methicillin-resistentes Staphylococcus aureus, oder MRSA, bekannt ist. Dieses Bakterium ist berüchtigt dafür, Infektionen zu verursachen, die schwer zu behandeln sind. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf ein natürlich vorkommendes Plasmid in einem Stamm von MRSA namens Mw2. Sie vermuteten, dass dieses Plasmid ein geheimes Waffenarsenal gegen Viren beherbergen könnte. Um dies zu testen, entfernten sie das Plasmid aus den Bakterien und setzten die plasmidfreien Bakterien anschließend einer Vielzahl von Bakteriophagen aus. Das Ergebnis war unmittelbar und eindeutig: Ohne das Plasmid wurden die Bakterien hochgradig anfällig für Infektionen. Das Plasmid fungierte als Schutzschild. Durch eine sorgfältige Untersuchung des genetischen Codes des Plasmids identifizierten die Forscher ein einzelnes Gen, das für diesen Schutz verantwortlich ist. Sie nannten dieses neue Verteidigungssystem „Evangelion“.

Die Entdeckung von Evangelion offenbarte eine überraschende Verbindung zwischen zwei großen Bedrohungen für die menschliche Gesundheit. Das Gen, das die Immunität gegen Viren verleiht, befindet sich auf demselben Plasmid, das Gene für die Resistenz gegen Antibiotika trägt. Tatsächlich fanden die Forscher bei der Durchsuchung einer riesigen Datenbank bakterieller Plasmide aus der ganzen Welt, dass Evangelion-ähnliche Systeme weit verbreitet sind. Sie traten auf Hunderten von Plasmiden auf, von denen viele bereits dafür bekannt waren, mehrere Antibiotikaresistenz-Gene zu tragen. Dies deutet darauf hin, dass die Fähigkeit, Viren zu bekämpfen, kein seltener Zufall ist, sondern ein häufiges Merkmal eben jener genetischen Elemente, die die Ausbreitung von antibiotikaresistenten Bakterien vorantreiben. Die Forscher fanden heraus, dass diese Verteidigungssysteme in etwa 6,4 Prozent der in Staphylococcus-Arten gefundenen Plasmide vorhanden sind, was darauf hindeutet, dass ein signifikanter Teil dieser mobilen genetischen Elemente sowohl mit Antibiotikaresistenz als auch mit viraler Immunität ausgestattet ist.

Die Wissenschaftler arbeiteten anschließend daran zu verstehen, wie Evangelion tatsächlich funktioniert. Sie fanden heraus, dass das System aus zwei Hauptteilen besteht. Ein Teil ist ein konservierter Kern, ein strukturelles Fundament, das über verschiedene Versionen des Systems in unterschiedlichen Bakterien hinweg ähnlich ist. Der andere Teil ist eine variable Region, die sich von einer Version zur anderen unterscheidet. Diese variable Region fungiert wie ein spezialisierter Sensor, der es verschiedenen Versionen von Evangelion ermöglicht, unterschiedliche Arten von Viren zu erkennen und darauf zu reagieren. Die Forscher entdeckten, dass das System ausgelöst wird, wenn ein Virus beginnt, sich innerhalb der bakteriellen Zelle zu replizieren. Speziell scheint der Verteidigungsmechanismus die molekulare Maschinerie zu detektieren, die der Virus verwendet, um sein eigenes genetisches Material zu kopieren. Sob es aktiviert ist, entfesselt das System eine destruktive Reaktion. Es verbraucht ein lebenswichtiges Molekül innerhalb der Zelle namens NAD+, welches essenziell für die Energie und das Überleben der Zelle ist. Dies führt dazu, dass die infizierte Zelle vorzeitig stirbt, ein Prozess, der als abortive Infektion bekannt ist. Indem die infizierte Zelle sich selbst opfert, verhindert sie, dass sich der Virus vermehrt und auf benachbarte Bakterien ausbreitet, und rettet so effektiv den Rest der Bakterienpopulation.

Die Studie untersuchte auch, wie Bakterien versuchen könnten, dieser Verteidigung zu entkommen. Die Forscher ließen Viren in Gegenwart des Evangelion-Systems evolvieren und beobachteten, welche Veränderungen es ihnen ermöglichten, erfolgreich zu sein. Die Viren, denen es gelang, die Verteidigung zu durchbrechen, veränderten nicht ihre äußere Hülle oder ihre Fähigkeit, in die Zelle einzudringen. Stattdessen mutierten sie die Gene, die für ihre interne Replikationsmaschinerie verantwortlich sind. Dies bestätigte, dass Evangelion gezielt den viralen Replikationsprozess angreift. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass verschiedene Versionen von Evangelion gegen unterschiedliche Gruppen von Viren schützen. Während die ursprüngliche Version, die in MRSA gefunden wurde, gegen eine spezifische Familie von Viren namens Silviaviren verteidigt, schützen andere Versionen, die in anderen Bakterien gefunden wurden, vor völlig anderen Virusfamilien. Diese Diversität deutet darauf hin, dass das System entwickelt wurde, um sich an die spezifischen viralen Bedrohungen in verschiedenen Umgebungen anzupassen.

Die Auswirkungen dieser Erkenntnisse erstrecken sich über die reine Grundlagenforschung hinaus. Die Forschung zeigt, dass die Plasmide, die die Antibiotikaresistenz verbreiten, auch die Interaktion von Bakterien mit Viren prägen. Das bedeutet, dass der Erfolg eines Plasmids in einer Bakterienpopulation nicht nur von seiner Fähigkeit abhängen könnte, gegen Medikamente resistent zu sein, sondern auch von seiner Fähigkeit, seinen Wirt vor viralen Angriffen zu schützen. Umgekehrt könnte das Vorhandensein dieser Verteidigungssysteme die Wirksamkeit von Behandlungen beeinflussen, die Viren nutzen, um Bakterien zu töten – eine Strategie, die als Phagentherapie bekannt ist. Wenn ein Bakterium ein Plasmid erwirbt, das Evangelion trägt, könnte es plötzlich gegen einen Virus resistent werden, der zuvor als praktikable Behandlungsoption galt. Die Studie verdeutlicht, dass die genetische Landschaft der Bakterien ein komplexes Geflecht ist, in dem die Resistenz gegen Medikamente und die Immunität gegen Viren oft auf denselben mobilen genetischen Elementen verknüpft sind. Das Verständnis dieser Verbindungen ist entscheidend, um vorherzusagen, wie Bakterien evolvieren werden, und um effektivere Strategien zur Bekämpfung von Infektionen in der Zukunft zu entwickeln. Die Entdeckung von Evangelion fügt unserem Verständnis des bakteriellen Überlebens eine neue Ebene hinzu, indem sie offenlegt, dass die Werkzeuge zur Resistenz gegen Antibiotika und die Werkzeuge zur Bekämpfung von Viren oft zusammen verpackt sind und als eine einzige, mächtige Einheit durch Bakterienpopulationen wandern.