Antibiotic-resistance plasmids encode Evangelion, a widespread mobile antiphage defence system

Bacteriën zijn constant in oorlog. Ze worden bedreigd door antibiotica, de medicijnen die mensen gebruiken om hen te doden, en door virussen genaamd bacteriofagen, die de natuurlijke roofdieren van de natuur zijn die bacteriële cellen jagen en vernietigen. Decennialang hebben wetenschappers bestudeerd hoe bacteriën terugvechten. Ze hebben ontdekt dat bacteriën over een complex immuunsysteem beschikken, waarbij ze diverse instrumenten gebruiken om deze virale indringers te detecteren en te neutraliseren. Tegelijkertijd zijn bacteriën meesters geworden in het delen van genetisch materiaal. Ze dragen kleine, cirkelvormige stukjes DNA genaamd plasmiden, die fungeren als draagbare harde schijven. Deze plasmiden bevatten vaak instructies voor resistentie tegen antibiotica, waardoor bacteriën kunnen overleven tijdens medische behandelingen. Een belangrijke vraag in de moderne microbiologie is geweest of dezezelfde mobiele genetische pakketjes, die antibioticaresistentie verspreiden, ook de middelen dragen om virussen te bestrijden. Als dat zo is, zou dit betekenen dat een enkel stukje DNA een bacterie tegelijkertijd moeilijker maakbaar met medicijnen én moeilijker doodbaar met een virus, wat ons fundamentele begrip van bacterieel overleven en de verspreiding van resistentie zou veranderen.

Een team onderzoekers zette zich in om deze vraag te beantwoorden door te kijken naar een specifiek type gevaarlijke bacterie die bekend staat als methicilline-resistente Staphylococcus aureus, of MRSA. Deze bacterie staat erom bekend infecties te veroorzaken die moeilijk te behandelen zijn. De wetenschappers concentreerden zich op een natuurlijk voorkomend plasmide in een stam van MRSA genaamd Mw2. Ze vermoedden dat dit plasmide een geheim wapen tegen virussen verborg. Om dit te testen, verwijderden ze het plasmide uit de bacteriën en stelden ze vervolgens de plasmide-vrije bacteriën bloot aan een verscheidenheid aan bacteriofagen. Het resultaat was onmiddellijk en duidelijk: zonder het plasmide werden de bacteriën zeer kwetsbaar voor infectie. Het plasmide fungeerde als een schild. Door de genetische code van het plasmide zorgvuldig te onderzoeken, identificeerden de onderzoekers een enkel gen dat verantwoordelijk is voor deze bescherming. Ze noemden dit nieuwe verdedigingssysteem "Evangelion".

De ontdekking van Evangelion onthulde een verrassende connectie tussen twee grote bedreigingen voor de menselijke gezondheid. Het gen dat immuniteit tegen virussen biedt, bevindt zich op hetzelfde plasmide dat genen draagt voor resistentie tegen antibiotica. Sterker nog, toen de onderzoekers door een enorme database van bacteriële plasmiden uit de hele wereld zochten, vonden ze dat Evangelion-achtige systemen wijdverspreid zijn. Ze verschenen op honderden plasmiden, waarvan er velen al bekend waren als dragers van meerdere antibioticaresistente genen. Dit suggereert dat het vermogen om virussen te bestrijden geen zeldzame toevalligheid is, maar een veelvoorkomend kenmerk van de zeer specifieke genetische elementen die de verspreiding van medicijnresistente bacteriën aandrijven. De onderzoekers ontdekten dat deze verdedigingssystemen aanwezig zijn in ongeveer 6,4 procent van de plasmiden gevonden in Staphylococcus-soorten, wat aangeeft dat een aanzienlijk deel van deze mobiele genetische elementen is uitgerust met zowel antibioticaresistentie als virale immuniteit.

De wetenschappers werkten vervolgens verder om te begrijpen hoe Evangelion precies werkt. Ze ontdekten dat het systeem is opgebouwd uit twee hoofdonderdelen. Het ene deel is een geconserveerde kern, een structurele basis die vergelijkbaar is over verschillende versies van het systeem die in diverse bacteriën worden gevonden. Het andere deel is een variabele regio die van de ene versie naar de andere verandert. Deze variabele regio fungeert als een gespecialiseerde sensor, waardoor verschillende versies van Evangelion verschillende soorten virussen kunnen herkennen en erop kunnen reageren. De onderzoekers ontdekten dat het systeem wordt geactiveerd wanneer een virus begint te repliceren binnen de bacteriële cel. Specifiek lijkt het verdedigingsmechanisme de moleculaire machinerie te detecteren die het virus gebruikt om zijn eigen genetisch materiaal te kopiëren. Eenmaal geactiveerd, ontketent het systeem een destructieve reactie. Het put een essentieel molecuul in de cel uit genaamd NAD+, dat cruciaal is voor de energie en het overleven van de cel. Dit zorgt ervoor dat de geïnfecteerde cel voortijdig sterft, een proces dat bekend staat als abortieve infectie. Door zichzelf op te offeren, voorkomt de geïnfecteerde cel dat het virus zich vermenigvuldigt en verspreidt naar naburige bacteriën, waardoor de rest van de bacteriële populatie effectief wordt gered.

De studie onderzocht ook hoe bacteriën zouden kunnen proberen te ontsnappen aan deze verdediging. De onderzoekers lieten virussen evolueren in aanwezigheid van het Evangelion-systeem en observeerden welke veranderingen hen succes brachten. De virussen die erin slaagden de verdediging te doorbreken, veranderden niet hun buitenste schil of hun vermogen om de cel binnen te dringen. In plaats daarvan muteerden zij de genen die verantwoordelijk zijn voor hun interne replicatiemachinerie. Dit bevestigde dat Evangelion specifiek de virale replicatie doelwit stelt. Bovendien ontdekten de onderzoekers dat verschillende versies van Evangelion bescherming bieden tegen verschillende groepen virussen. Terwijl de oorspronkelijke versie gevonden in MRSA bescherming biedt tegen een specifieke familie virussen genaamd Silviaviruses, beschermen andere versies gevonden in andere bacteriën tegen geheel andere virale families. Deze diversiteit suggereert dat het systeem is geëvolueerd om zich aan te passen aan de specifieke virale dreigingen die in verschillende omgevingen aanwezig zijn.

De implicaties van deze bevindingen strekken zich uit voorbij de basiswetenschap. Het onderzoek laat zien dat de plasmiden die de verspreiding van antibioticaresistentie drijven, ook bepalen hoe bacteriën met virussen interageren. Dit betekent dat het succes van een plasmide in een bacteriële populatie niet alleen afhangt van zijn vermogen om medicijnen te weerstaan, maar ook van zijn vermogen om de gastheer te beschermen tegen virale aanvallen. Omgekeerd zou de aanwezigheid van deze verdedigingssystemen de effectiviteit kunnen veranderen van behandelingen die virussen gebruiken om bacteriën te doden, een strategie die bekend staat als faagtherapie. Als een bacterie een plasmide verkrijgt dat Evangelion draagt, kan deze plotseling resistent worden tegen een virus dat voorheen als een levensvatbare behandeloptie werd beschouwd. De studie benadrukt dat het genetische landschap van bacteriën een complex web is waar resistentie tegen medicijnen en immuniteit tegen virussen vaak aan elkaar gekoppeld zijn op dezelfde mobiele genetische elementen. Het begrijpen van deze connecties is cruciaal voor het voorspellen hoe bacteriën zullen evolueren en voor het ontwikkelen van effectievere strategieën om infecties in de toekomst te bestrijden. De ontdekking van Evangelion voegt een nieuwe laag toe aan ons begrip van bacterieel overleven, door te laten zien dat de instrumenten voor het weerstaan van antibiotica en de instrumenten voor het bestrijden van virussen vaak samen verpakt zijn en als een enkele, krachtige eenheid door bacteriële populaties bewegen.