Solubilization behavior of diclofenac sodium in polyethylene glycol 400/water mixtures: A solubility and thermodynamic study

Viele Medikamente sind darauf ausgelegt, Krankheiten zu bekämpfen, stehen aber vor einer einfachen physikalischen Hürde, bevor sie wirken können: Sie müssen sich in den Körperflüssigkeiten lösen. Wenn ein Wirkstoff sich nicht leicht lösen kann, kann er nicht in die Blutbahn aufgenommen werden, und der Patient erhält kaum oder gar keinen Nutzen. Dies ist eine häufige Herausforderung für ein weit verbreitetes Schmerzmittel und entzündungshemmendes Medikament namens Diclofenac-Natrium. Obwohl das Medikament effektiv zur Linderung von Schmerzen und Fieber eingesetzt wird, vermischt es sich nicht gut mit Wasser, der primären Flüssigkeit in unserem Körper. Um dies zu umgehen, mischen Wissenschaftler Wasser oft mit anderen Flüssigkeiten, die den Wirkstoff leichter aufnehmen können – eine Technik, die als Cosolvenz bekannt ist. Das Ziel ist es, die perfekte Mischung aus Wasser und einer anderen Flüssigkeit zu finden, die die maximale Menge des Medikaments lösen kann, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff effektiv verabreicht werden kann.

In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten Forscher ein spezifisches Flüssigkeitsgemisch, um zu sehen, wie gut es Diclofenac-Natrium lösen konnte. Sie konzentrierten sich auf die Kombination von Wasser mit Polyethylenglykol 400, einer klaren, zähen Flüssigkeit, die häufig in Pharmazeutika verwendet wird. Das Team, das an der Tabriz University of Medical Sciences im Iran ansässig ist, wollte genau verstehen, wie viel des Wirkstoffs sich in dieser Mischung bei unterschiedlichen Temperaturen lösen kann. Sie wollten auch die Energieänderungen kartieren, die auftreten, wenn sich der Wirkstoff löst, indem sie untersuchten, ob der Prozess Wärme absorbiert oder freisetzt und ob die Unordnung der Moleküle zunimmt oder abnimmt. Durch die Messung dieser Faktoren hofften sie, zuverlässige mathematische Werkzeuge zu schaffen, die vorhersagen können, wie sich der Wirkstoff in dieser Umgebung verhält, ohne jedes Mal neue Experimente durchführen zu müssen.

Die Forscher begannen damit, kleine Röhrchen mit verschiedenen Verhältnissen von Wasser und Polyethylenglykol 400 vorzubereiten. Sie fügten mehr von dem Wirkstoff hinzu, als sich theoretisch lösen lassen könnte, wodurch eine gesättigte Mischung entstand, in der feste Wirkstoffpartikel am Boden lagen. Diese Röhrchen wurden drei Tage lang in einer temperaturkontrollierten Umgebung geschüttelt, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff und die Flüssigkeit ein perfektes Gleichgewicht erreichen. Das Team testete die Mischungen bei vier spezifischen Temperaturen, die von einem kühlen 298,2 Kelvin bis zu einem wärmeren 313,2 Kelvin reichten. Nachdem das Schütteln gestoppt hatte, trennten sie die klare Flüssigkeit von den festen Partikeln und maßen, wie viel Wirkstoff gelöst war, mithilfe eines lichtbasierten Instruments. Sie wiederholten diesen Vorgang dreimal für jede Mischung, um sicherzustellen, dass ihre Zahlen genau waren.

Die Ergebnisse zeigten ein klares Muster. In reinem Wasser hatte der Wirkstoff am schwersten, sich zu lösen. Mit der Zugabe von mehr Polyethylenglykol 400 stieg die Menge des Wirkstoffs, der sich lösen konnte, stetig an. Die höchste Löslichkeit wurde gefunden, als die Mischung 60 % Polyethylengkol 400 nach Gewicht enthielt. Bei diesem spezifischen Verhältnis hielt die Flüssigkeit die meiste Menge des Wirkstoffs, und diese Kapazität wuchs noch stärker an, wenn die Temperatur stieg. Das Team beobachtete, dass sich der Wirkstoff am besten löste, wenn die Flüssigkeitsumgebung in der Lage war, sowohl mit den wasserliebenden als auch mit den ölliebenden Teilen des Wirkstoffmoleküls zu interagieren. Die Mischung aus Wasser und Polyethylenglykol 400 schien genau das richtige Gleichgewicht zu bieten, um die Wirkstoffmoleküle zu umgeben und in Lösung zu halten.

Um diese Erkenntnisse verständlich zu machen, testeten die Wissenschaftler mehrere mathematische Modelle, um zu sehen, ob sie die gesammelten Löslichkeitsdaten vorhersagen könnten. Sie verwendeten Gleichungen, die die Löslichkeit mit der Temperatur und der Zusammensetzung der Flüssigkeitsmischung in Beziehung setzen. Die Modelle schnitten gut ab, wobei die genauesten die experimentellen Ergebnisse mit sehr geringen Fehlern vorhersagten. Ein Modell, das Temperatur und Flüssigkeitszusammensetzung kombinierte, erwies sich als besonders nützlich, um die Löslichkeit über den gesamten getesteten Temperaturbereich hinweg abzuschätzen. Dies bedeutet, dass Wissenschaftler in Zukunft diese Gleichungen verwenden könnten, um abzuschätzen, wie viel Wirkstoff sich in dieser Mischung lösen würde, ohne es jedes Mal physisch messen zu müssen.

Die Studie untersuchte auch die Thermodynamik, also die energetische Geschichte hinter dem Lösungsprozess. Die Forscher berechneten die beteiligten Energieänderungen und fanden heraus, dass der Prozess Wärme erforderte, was bedeutete, dass er endotherm war. Einfacher ausgedrückt absorbierte der Wirkstoff Energie aus seiner Umgebung, um sich aufzuspalten und mit der Flüssigkeit zu vermischen. Trotz positiver ΔG°-Werte, die darauf hindeuten, dass der Prozess bei Sättigung nicht spontan abläuft, offenbarten die erheblichen positiven Entropiewerte einen signifikanten entropiegetriebenen Beitrag. Die Daten zeigten jedoch letztlich, dass die Lösung von Diclofenac-Natrium in diesen spezifischen Mischungen primsär ein enthalpiegetriebener Prozess war. Dieses Gleichgewicht von Energie und Unordnung machte die Lösung in diesen speziellen Mischungen günstig.

Letztendlich liefert diese Arbeit eine detaillierte Karte darüber, wie sich Diclofenac-Natrium beim Mischen mit Wasser und Polyethylenglykol 400 verhält. Die Forscher bestätigten, dass diese Mischung äußerst effektiv darin ist, den Wirkstoff zu lösen, insbesondere bei höheren Temperaturen und wenn das Polyethylenglykol 400 etwa 60 % der Mischung ausmacht. Durch die Validierung mathematischer Modelle gegenüber ihren experimentellen Daten haben sie Werkzeuge geschaffen, die dabei helfen können, bessere Medikamente zu formulieren. Die Ergebnisse legen nahe, dass diese spezifische Flüssigkeitskombination eine wertvolle Option sein könnte, um die Herstellung und Verabreichung dieses Schmerzmittels zu verbessern und sicherzustellen, dass mehr des aktiven Wirkstoffs den Körper erreicht, wo er benötigt wird.