Solubilization behavior of diclofenac sodium in polyethylene glycol 400/water mixtures: A solubility and thermodynamic study

Veel medicijnen zijn ontworpen om ziekte te bestrijden, maar ze worden geconfronteerd met een eenvoudige fysieke hindernis voordat ze kunnen werken: ze moeten oplossen in de lichaamsvloeistoffen. Als een medicijn niet gemakkelijk oplost, kan het niet worden opgenomen in de bloedbaan, en krijgt de patiënt weinig tot geen baat. Dit is een veelvoorkomende uitdaging voor een veelgebruikt pijnstillend en ontstekingsremmend middel genaamd diclofenacnatrium. Hoewel het medicijn effectief is bij het verminderen van pijn en koorts, mengt het zich niet goed met water, de primaire vloeistof in ons lichaam. Om dit te omzeilen, mengen wetenschappers water vaak met andere vloeistoffen die het medicijn gemakkelijker kunnen vasthouden, een techniek die cosolventie wordt genoemd. Het doel is om de perfecte blend van water en een andere vloeistof te vinden die de maximale hoeveelheid medicijn laat oplossen, zodat ervoor wordt gezorgd dat het medicijn effectief kan worden toegediend.

In een recente studie onderzochten onderzoekers een specifieke vloeistofmengsel om te zien hoe goed het diclofenacnatrium kon oplossen. Ze richtten zich op het combineren van water met polyethyleenglycol 400, een heldere, dikke vloeistof die vaak in de farmaceutica wordt gebruikt. Het team, gevestigd aan de Tabriz University of Medical Sciences in Iran, wilde precies begrijpen hoeveel van het medicijn in dit mengsel kon oplossen bij verschillende temperaturen. Ze wilden ook de energieveranderingen in kaart brengen die plaatsvinden wanneer het medicijn oplost, waarbij ze keken naar of het proces warmte absorbeert of afgeeft, en of de wanorde van de moleculen toeneemt of afneemt. Door deze factoren te meten, hoopten ze betrouwbare wiskundige hulpmiddelen te creëren die het gedrag van het medicijn in deze omgeving kunnen voorspellen zonder dat er telkens nieuwe experimenten uitgevoerd hoeven te worden.

De onderzoekers begonnen met het voorbereiden van kleine buisjes met verschillende verhoudingen water en polyethyleenglycol 400. Ze voegden meer van het medicijn toe dan mogelijk zou kunnen oplossen, waardoor een verzadigd mengsel ontstond waarin vaste medicijnpartikels onderin de buisjes lagen. Deze buisjes werden drie dagen lang geschud in een temperatuurgecontroleerde omgeving om ervoor te zorgen dat het medicijn en de vloeistof een perfect evenwicht bereikten. Het team testte de mengsels op vier specifieke temperaturen, variërend van een koele 298,2 Kelvin tot een warmere 313,2 Kelvin. Nadat het schudden stopte, scheidden ze de heldere vloeistof van de vaste deeltjes en maten ze hoeveel medicijn er was opgelost met behulp van een lichtgebaseerd instrument. Ze herhaalden dit proces drie keer voor elk mengsel om ervoor te zorgen dat hun cijfers nauwkeurig waren.

De resultaten toonden een duidelijk patroon. In puur water had het medicijn de grootste moeite om op te lossen. Naarmate de onderzoekers meer polyethyleenglycol 400 toevoegden, nam de hoeveelheid medicijn die kon oplossen gestaag toe. De hoogste oplosbaarheid werd gevonden wanneer het mengsel 60% polyethyleenglycol 400 bij gewicht bevatte. Bij deze specifieke verhouding hield de vloeistof de meeste medicijn vast, en deze capaciteit groeide nog groter naarmate de temperatuur steeg. Het team observeerde dat het medicijn het beste oploste wanneer de vloeibare omgeving kon interageren met zowel de waterminnende als de vetminnende delen van het medicijnmolecuul. De mengeling van water en polyethyleenglycol 400 leek net de juiste balans te bieden om het medicijnmolecuul te omringen en in oplossing te houden.

Om deze bevindingen te duiden, testten de wetenschappers verschillende wiskundige modellen om te zien of ze de verzamelde oplosbaarheidsgegevens konden voorspellen. Ze gebruikten vergelijkingen die de oplosbaarheid relateren aan de temperatuur en de samenstelling van het vloeibare mengsel. De modellen presteerden goed, waarbij de meest nauwkeurige de experimentele resultaten voorspelden met zeer kleine fouten. Eén model, dat temperatuur en vloeistofcompositie combineerde, bleek bijzonder nuttig voor het schatten van de oplosbaarheid over het gehele bereik van de geteste condities. Dit betekent dat wetenschappers in de toekomst deze vergelijkingen kunnen gebruiken om te schatten hoeveel van het medicijn zal oplossen in dit mengsel zonder dat het telkens fysiek gemeten hoeft te worden.

De studie keek ook naar de thermodynamica, oftewel het energetische verhaal achter het oplossingsproces. De onderzoekers berekenden de energieveranderingen die bij het proces betrokken waren en ontdekten dat het proces warmte vereiste, wat betekende dat het endotherm was. In simpelere termen absorbeerde het medicijn energie uit de omgeving om uiteen te vallen en te mengen met de vloeistof. Ondanks positieve ΔG°-waarden die suggereren dat het proces niet-spontaan is bij verzadiging, onthulden de aanzienlijke positieve entropiewaarden een significante entropie-gedreven bijdrage. De gegevens toonden echter uiteindelijk aan dat de oplossing van diclofenacnatrium in deze specifieke mengsels primair een enthalpie-gedreven proces was. Deze balans van energie en wanorde maakte de oplossing gunstig in deze specifieke mengsels.

Uiteindelijk biedt dit werk een gedetailleerde kaart van hoe diclofenacnatrium zich gedraagt wanneer het wordt gemengd met water en polyethyleenglycol 400. De onderzoekers bevestigden dat dit mengsel zeer effectief is bij het oplossen van het medicijn, vooral bij hogere temperaturen en wanneer de polyethyleenglycol 400 ongeveer 60% van het mengsel uitmaakt. Door de wiskundige modellen te valideren tegen hun experimentele gegevens, hebben zij hulpmiddelen gecreëerd die kunnen helpen bij het formuleren van betere medicijnen. De bevindingen suggereren dat deze specifieke vloeistofcombinatie een waardevolle optie kan zijn om de bereiding en toediening van deze pijnstiller te verbeteren, om ervoor te zorgen dat meer van het actieve medicijn het lichaam bereikt waar het nodig is.