Distortion in Risk Estimation Driven by Study Period Adjustment and Young-Age Event Sparsity: A Critical Evaluation of Secondary Analyses on the Nagoya City HPV Vaccination Survey

In der Welt der öffentlichen Gesundheit suchen Forscher oft nach Mustern in großen Personengruppen, um zu verstehen, ob eine medizinische Behandlung Schaden anrichtet oder Nutzen bietet. Eine zentrale Herausforderung bei dieser Arbeit besteht darin, die Effekte einer Behandlung von den natürlichen Veränderungen zu trennen, die eintreten, wenn Menschen älter werden. Wenn beispielsweise eine Studie Teenager über mehrere Jahre hinweg verfolgt, verschieben sich die Arten der gesundheitlichen Probleme, die sie erleben, während sie von der Kindheit in die Adoleszenz übergehen, ganz natürlich. Um ein genaues Bild der Sicherheit eines Impfstoffs zu erhalten, müssen Wissenschaftler ihre Berechnungen sorgfältig anpassen, um altersbedingte Veränderungen zu berücksichtigen. So muss sichergestellt werden, dass ein Symptom, das bei einem Teenager auftritt, nicht fälschlicherweise auf eine Spritze zurückgeführt wird, die Jahre zuvor verabreicht wurde, noch dass ein echtes Nebenwirkungssymptom durch das „Rauschen“ normaler Wachstumsschmerzen verborgen wird. Wenn diese Anpassungen korrekt durchgeführt werden, offenbaren die Daten die wahre Beziehung zwischen einem Impfstoff und einem gesundheitlichen Ergebnis. Wenn sie jedoch fehlerhaft durchgeführt werden, können die Zahlen eine völlig andere und potenziell irreführende Geschichte erzählen.

Eine aktuelle Bewertung von Sadao Suzuki, Professor emeritus an der Nagoya City University, untersucht eine spezifische statistische Methode, die zur Analyse von Daten aus einer großen Umfrage zum Humanen Papillomvirus (HPV)-Impfstoff in der Stadt Nagoya verwendet wurde. Die ursprüngliche Umfrage, die 2015 durchgeführt wurde, verfolgte 24 verschiedene Symptome bei jungen Menschen, um zu sehen, ob der Impfstoff das Risiko für deren Entstehung erhöhte. Während die ursprüngliche Analyse keine Anzeichen dafür fand, dass der Impfstoff diese Symptome verursachte, stellte eine spätere Studie der Forscher Yaju und Tsubaki diese Ergebnisse in Frage. Sie schlugen eine neue Art der Betrachtung der Daten vor, die eine spezifische Anpassung für den „Studienzeitraum“ beinhaltete – also die Zeitspanne zwischen dem Erhalt der ersten Impfdosis und der Durchführung der Umfrage. Suzukis Arbeit argumenttiert, dass diese neue Methode einen grundlegenden mathematischen Fehler enthält, der die Ergebnisse verzerrt und die Illusion von Gefahr erzeugt, wo keine existiert.

Der Kern des Problems liegt darin, wie die Forscher den Zeitpunkt der Symptome handhabten. In der ursprünglichen Umfrage berichteten einige junge Menschen über Symptome, die bereits vor der Verabreichung des Impfstoffs begannen. Die spätere Studie entschied sich dazu, diese frühen Fälle aus der geimpften Gruppe zu entfernen, mit der Begründung, dass ein Symptom, das vor der Spritze begann, nicht durch diese verursacht worden sein konnte. Suzuki weist darauf hin, dass dies oberflächlich betrachtet logisch erscheint, die Art und Weise, wie es mit der Anpassung des „Studienzeitraums“ kombiniert wurde, jedoch eine versteckte Falle darstellte. Die Methode behandelte die geimpften und die ungeimpften Gruppen unterschiedlich. Für die geimpfte Gruppe begann das Beobachtungsfenster erst nach der ersten Spritze. Für die ungeimpfte Gruppe begann das Fenster im Alter von zwölf Jahren, unabhängig davon, wann die Umfrage stattfand. Dies schuf ungleiche Wettbewerbsbedingungen, da die ungeimpfte Gruppe einen längeren Zeitraum ihrer frühen Jugend beobachtet wurde als die geimpfte Gruppe.

Diese strukturelle Imbalance wurde kritisch aufgrund eines bekannten Phänomens namens „Young-Age Event Sparsity“ (Geringfügigkeit von Ereignissen im jungen Alter). Viele der in der Umfrage verfolgten Symptome sind bei sehr kleinen Kindern selten, treten aber häufiger auf, wenn Teenager älter werden. Da die ungeimpfte Gruppe ab dem zwölften Lebensjahr beobachtet wurde, enthielten ihre Daten aufgrund des längeren Beobachtungsfensters einen höheren Anteil dieser seltenen, frühen Ereignisse. Die geimpfte Gruppe, deren „Uhr“ später startete, verpasste viele dieser frühen Vorkommnisse. Als das statistische Modell versuchte, die beiden Gruppen zu vergleichen, interpretierte es diesen Unterschied im Timing als einen Unterschied im Risiko. Das Ergebnis war ein mathematisches Artefakt, das die Zahlen für Risiken künstlich aufblähte, die für Symptome gelten, die in jungen Jahren selten sind, wodurch es so aussah, als würde der Impfstoff sie verursachen, während die Berechnung in Wirklichkeit nur dieselben Ereignisse unterschiedlich zählte.

Suzukis Analyse zerlegt die spätere Studie in drei verschiedene Modelle, um aufzuzeigen, wie sich der Fehler verstärkt. Das erste Modell, das lediglich die frühen Symptome entfernte, zeigte bereits eine Verzerrung auf, doch die Zahlen wiesen noch eine gewisse Ähnlichkeit mit den ursprünglichen Befunden auf. Das zweite Modell führte die Anpassung des „Studienzeitraums“ ein, was dazu führte, dass die Korrelation mit den ursprünglichen, zuverlässigen Daten drastisch sank. In dieser Phase begann die Methode, die Risiken für seltene, frühe Symptome systematisch zu überschätzen und die Risiken für häufige Symptome zu unterschätzen. Das finale Modell fügte einen komplexen Interaktionsterm hinzu, der annahm, dass sich das Risiko über die Zeit stetig verändert. Dieser Schritt zwang die mathematischen Ergebnisse dazu, am Anfang des Studienzeitraums zu gipfeln – einem Punkt, an dem die Daten extrem dünn und unzuverlässig waren. In dieser letzten Version wurde das Risiko für ein spezifisches Symptom, das die ursprüngliche Studie als niedriger bei Geimpften fand, als mehr als sechsmal höher berechnet.

Die Arbeit kommt zu dem Schluss, dass diese dramatischen Verschiebungen keine Entdeckungen neuer Risiken sind, sondern die unvermeidliche Folge eines fehlerhaften mathematischen Werkzeugs. Der Autor der späteren Studie konzentrierte sich in seiner Diskussion auf die wenigen Symptome, bei denen seine neue Methode ein hohes Risiko aufzeigte, und ignorierte dabei, dass dieselbe Methode für andere Symptome unmögliche Ergebnisse lieferte, wie etwa die Behauptung, der Impfstoff könne vor einer weit verbreiteten Leiden schützen. Indem er nur die Ergebnisse auswählte, die seine Hypothese stützten, und die Widersprüche ignorierte, präsentierte die spätere Studie eine einseitige Sicht auf die Daten. Die Bewertung bestätigt, dass die Ergebnisse der ursprünglichen Umfrage weiterhin gültig sind und dass die alternative Analyse auf einer strukturellen Verzerrung beruht, die die Wahrheit verfälscht. Die Lehre daraus ist, dass in der Epidemiologie die Art und Weise, wie man die Zeit misst und Gruppen definiert, genauso wichtig ist wie die Daten selbst; wenn das Messwerkzeug fehlerhaft ist, wird das Bild, das es zeichnet, falsch sein, egal wie anspruchsvoll die Mathematik auch erscheinen mag.