Azithromycin Salt/Cocrystal with Glycine and Acetamide for Superior Drug Performance: Experimental, Characterization and DFT Study

Medikamente stehen oft vor einer verborgenen Hürde, bevor sie einen Patienten heilen können: der Weg von der Pille in den Blutkreislauf. Damit ein Wirkstoff wirkt, muss er sich zuerst in der wässrigen Umgebung des Körpers auflösen. Wenn sich ein Medikament zu langsam oder gar nicht auflöst, kann es die Infektion, die es bekämpfen soll, nicht erreichen, egal wie kraftvoll seine chemische Formel auch sein mag. Dies ist ein häufiges Problem für viele Antibiotika, einschließlich eines weit verbreiteten Mittels namens Azithromycin. Obwohl dieser Wirkstoff gegen ein breites Spektrum bakterieller Infektionen wirksam ist, hat er Schwierigkeiten, sich schnell in Wasser aufzulösen, was die Aufnahme durch den Körper einschränkt. Um dies zu lösen, haben sich Wissenschaftler einem Bereich der Chemie zugewandt, der feste Medikamente nicht nur als Einzelstoffe, sondern als Partner betrachtet. Durch die sorgfältige Paarung eines Wirkstoffmoleküls mit einem harmlosen, lebensmittelechten Partner können Forscher neue feste Strukturen aufbauen, die sich anders verhalten als der ursprüngliche Wirkstoff allein. Diese neuen Strukturen, bekannt als Salze oder Cocrystal-Formen, können verändern, wie sich ein Medikament anfühlt, wie stabil es ist und vor allem, wie schnell es sich auflöst.

In einer aktuellen Studie setzten sich Forscher zum Ziel, die Leistungsfähigkeit von Azithromycin zu verbessern, indem sie zwei solcher neue feste Formen schufen. Sie paarten das Antibiotikum mit zwei verschiedenen, einfachen Molekülen: Glycin, dem grundlegendsten Baustein der Proteine, die im menschlichen Körper vorkommen, und Acetamid, einer gängigen Chemikalie, die in verschiedenen industriellen und pharmazeutischen Prozessen verwendet wird. Das Team mischte den Wirkstoff und diese Partner in gleichen Mengen unter Anwendung einer einfachen Methode, bei der sie in Wasser und Methanol gelöst und anschließend die Flüssigkeit langsam verdampfen ließen. Als die Flüssigkeit verschwand, ordneten sich die Moleküle zu neuen, stabilen Kristallen um. Das Ziel war es zu sehen, ob diese neuen Kombinationen schneller zerfallen und besser wirken würden als die Standardform des Medikaments.

Um zu bestätigen, dass sie erfolgreich diese neuen Strukturen geschaffen hatten und nicht bloß eine einfache Mischung der beiden Inhaltsstoffe, nutzten die Wissenschaftler eine Reihe fortschrittlicher Werkzeuge, um die Materialien auf molekularer Ebene zu untersuchen. Sie untersuchten die Kristalle mit lichtbasierten Techniken, die messen, wie Moleküle vibrieren und Energie absorbieren. Die Ergebnisse zeigten klare Anzeichen dafür, dass der Wirkstoff und seine Partner auf spezifische Weise miteinander verbunden waren. Im Fall des Wirkstoffs, gepaart mit Glycin, deuteten die Beweise auf eine Salzbildung hin, bei der ein winziges elektrisches Teilchen, bekannt als Proton, vom Glycin zum Wirkstoff wanderte und so eine starke elektrische Anziehung zwischen ihnen erzeugte. Mit dem Acetamid-Partner hielten die Moleküle durch ein Netzwerk von Wasserstoffbrückenbindungen zusammen, eine etwas andere, aber ebenso stabile Art der Verbindung. Die Forscher nutzten auch Computersimulationen, um diese Wechselwirkungen zu modellieren, was bestätigte, dass die neuen Strukturen energetisch günstig und stabil waren.

Die physikalischen Eigenschaften dieser neuen Materialien waren ebenso vielversprechend wie ihre chemische Zusammensetzung. Als das Team testete, wie gut die neuen Formen in Flüssigkeit zerfallen, stellten sie eine signifikante Verbesserung gegenüber dem ursprünglichen Wirkstoff fest. Die neuen Salz- und Cocrystal-Formen setzten ihren aktiven Inhaltsstoff viel schneller frei, insbesondere unter Bedingungen, die den menschlichen Körper nachahmen. Dieses schnellere Auflösen ist entscheidend, da es bedeutet, dass das Medikament schneller und effektiver in den Blutkreislauf gelangen kann. Darüber hinaus zeigten die neuen Formen bei Tests gegen häufige Bakterien, wie etwa jene, die Magen- und Atemwegsinfektionen verursachen, eine stärkere antibakterielle Aktivität als der reine Wirkstoff, obwohl sie weniger Antibiotikum pro Gewichtseinheit enthielten. Dies deutet darauf sich, dass durch die bessere Verfügbarkeit des Wirkstoffs für den Körper dessen Fähigkeit zur Bekämpfung von Infektionen gesteigert wird.

Die Studie untersuchte auch, wie sich diese neuen Kristalle unter Hitze und im Laufe der Zeit verhalten. Eine der neuen Formen, das Salz mit Glycin, wurde als hygroskopisch identifiziert, was bedeutet, dass es Feuchtigkeit aus der Luft absorbiert. Die andere Form, das Cocrystal mit Acetamid, blieb trocken und stabil. Diese Unterschiede sind wichtig für Hersteller, da sie bestimmen, wie das Medikament gelagert und verpackt werden muss, um auf dem Regal wirksam zu bleiben. Während die Forscher anmerkten, dass weitere Tests an lebenden Tieren nötig wären, um diese Vorteile für menschliche Patienten vollständig zu bestätigen, liefern die Laborergebnisse eine starke Grundlage. Durch die einfache Umgestaltung der festen Struktur eines bekannten Antibiotikums demonstrierte das Team einen praktischen Weg, um die Einschränkungen der schlechten Löslichkeit zu überwinden, und bot damit einen potenziellen Pfad zu effektiveren Behandlungen bakterieller Infektionen.