Azithromycin Salt/Cocrystal with Glycine and Acetamide for Superior Drug Performance: Experimental, Characterization and DFT Study

Medicijnen worden vaak geconfronteerd met een verborgen hindernis voordat ze een patiënt kunnen genezen: de reis van een pil naar de bloedbaan. Om een medicijn te laten werken, moet het eerst oplossen in de waterige omgeving van het lichaam. Als een medicijn te langzaam of helemaal niet oplost, kan het de infectie die het bedoeld is te bestrijden niet bereiken, ongeacht hoe krachtig de chemische formule ook mag zijn. Dit is een veelvoorkomend probleem voor veel antibiotica, waaronder een veelgebruikt middel genaamd azithromycine. Hoewel dit medicijn effectief is tegen een breed scala aan bacteriële infecties, heeft het moeite om snel op te lossen in water, wat de mate waarin het lichaam het kan absorberen beperkt. Om dit op te lossen, hebben wetenschappers zich gericht op een vakgebied binnen de chemie dat vaste medicijnen niet alleen als enkelvoudige stoffen beschouwt, maar als partners. Door een medicijnmolecuul zorgvuldig te koppelen aan een onschadelijke, voedselwaardige partner, kunnen onderzoekers nieuwe vaste structuren bouken die anders zich gedragen dan het oorspronkelijke medicijn alleen. Deze nieuwe structuren, bekend als zouten of cocristallen, kunnen veranderen hoe een medicijn aanvoelt, hoe stabiel het is en, het belangrijkste, hoe snel het oplost.

In een recente studie probeerden onderzoekers de prestaties van azithromycine te verbeteren door twee van dergelijke nieuwe vaste vormen te creëren. Ze koppelden het antibioticum aan twee verschillende, eenvoudige moleculen: glycine, de meest basale bouwsteen van eiwitten die in het menselijk lichaam worden gevonden, en acetamide, een veelvoorkomende chemische stof die in diverse industriële en farmaceutische processen wordt gebruikt. Het team mengde het medicijn en deze partners in gelijke hoeveelheden met behulp van een eenvoudige methode waarbij ze in water en methanol werden opgelost, om vervolgens de vloeistof langzaam te laten verdampen. Terwijl de vloeistof verdween, herschikten de moleculen zichzelf tot nieuwe, stabiele kristallen. Het doel was om te zien of deze nieuwe combinaties sneller zouden oplossen en beter zouden werken dan de standaardvorm van het medicijn.

Om te bevestigen dat ze succesvol deze nieuwe structuren hadden gecreëerd en niet slechts een eenvoudig mengsel van de twee ingrediënten, gebruikten de wetenschappers een reeks geavanceerde instrumenten om de materialen op moleculair niveau te bestuderen. Ze onderzochten de kristallen met lichtgebaseerde technieken die meten hoe moleculen trillen en energie absorberen. De resultaten toonden duidelijke tekenen dat het medicijn en zijn partners op specifieke manieren aan elkaar gebonden waren. In het geval van het medicijn gekoppeld aan glycine, wezen de bewijzen op de vorming van een zout, waarbij een minuscuul elektrisch deeltje, bekend als een proton, van de glycine naar het medicijn bewoog, wat een sterke elektrische aantrekking tussen hen creëerde. Met de acetamide-partner hielden de moleculen elkaar vast via een netwerk van waterstofbruggen, een iets andere maar eveneens stabiele vorm van verbinding. De onderzoekers gebruikten ook computersimulaties om deze interacties te modelleren, wat bevestigde dat de nieuwe structuren energetisch gunstig en stabiel waren.

De fysieke eigenschappen van deze nieuwe materialen waren net zo veelbelovend als hun chemische samenstelling. Wanneer het team testte hoe goed de nieuwe vormen oplosten in vloeistof, vonden zij een significante verbetering ten opzichte van het oorspronkelijke medicijn. De nieuwe zout- en cocrystalvormen gaven hun actieve bestanddeel veel sneller af, vooral onder omstandigheden die het menselijk lichaam nabootsen. Deze snellere oplossing is cruciaal omdat het betekent dat het medicijn sneller en effectiever de bloedbaan kan bereiken. Bovendien toonden de nieuwe vormen, bij testen tegen veelvoorkomende bacteriën zoals die de maag- en luchtweginfecties veroorzaken, een sterkere antibacteriële activiteit dan het pure medicijn, zelfs toen ze minder antibioticum per gewicht bevatten. Dit suggereert dat door het medicijn beter beschikbaar te maken voor het lichaam, de capaciteit om infecties te bestrijden wordt versterkt.

De studie keek ook naar hoe deze nieuwe kristallen zich gedragen onder invloed van hitte en gedurende een bepaalde tijd. Een van de nieuwe vormen, het zout met glycine, bleek vocht uit de lucht te absorberen, een eigenschap die bekend staat als hygroscopisch zijn. De andere vorm, de cocrystal met acetamide, bleef droog en stabiel. Deze verschillen zijn belangrijk voor fabrikanten, aangezien zij bepalen hoe het medicijn moet worden bewaard en verpakt om effectief te blijven op de plank. Hoewel de onderzoekers opmerkten dat verdere tests in levende dieren nodig zouden zijn om deze voordelen voor menselijke patiënten volledig te bevestigen, bieden de laboratoriumresultaten een sterk fundament. Door simpelweg de vaste structuur van een bekend antibioticum te herschikken, demonstreerde het team een praktische manier om de beperkingen van een slechte oplosbaarheid te overwinnen, wat een potentieel pad biedt naar effectievere behandelingen voor bacteriële infecties.