The effect of cachexia-inducing lung tumor-conditioned medium on the therapeutic potential of human mesoangioblasts
Obwohl humane Mesoangioblasten das Potenzial besitzen, die durch Lungenkrebs induzierte Kachexie zu behandeln, kann ihre therapeutische Wirksamkeit durch Cisplatin-Chemotherapie und spezifische vom Tumor sezernierte Faktoren beeinträchtigt werden, welche die Muskeldifferenzierung vorübergehend unterbrechen, wobei diese Blockade nach Entfernung des inhibitorischen Mediums reversibel ist.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Wenn ein Mensch eine fortgeschrittene Lungenkrebsdiagnose erhält, beginnt der Körper oft mit einem zerstörerischen Prozess, der als Kachexie bekannt ist. Dies ist nicht einfach nur Appetitlosigkeit oder Gewichtsverlust; es handelt sich um eine komplexe Stoffwechselstörung, bei der der Körper aktiv seine eigene Skelettmuskulatur und sein Fettgewebe abbaut, selbst wenn die Person weiterhin isst. Für die Patienten ist dieser Muskelabbau verheerend. Er schwächt sie körperlich, erschwert es ihnen, Standardbehandlungen zu vertragen, und erhöht signifikant das Sterberisiko. Derzeit gibt es keine wirksame Heilung für diesen Zustand. Die medizinische Wissenschaft sucht schon lange nach Wegen, diesen Muskelverlust zu stoppen oder das zerstörte Gewebe wieder aufzubauen, aber das durch einen Tumor geschaffene Umfeld macht diese Aufgabe unglaublich schwierig.
Forscher untersuchen einen vielversprechenden Ansatz unter Verwendung von Mesoangioblasten, einer speziellen Art von Stammzellen, die in den Wänden der Blutgefäße zu finden sind. Diese Zellen besitzen eine einzigartige Fähigkeit: Wenn sie in den Blutkreislauf injiziert werden, können sie zu geschädigten Muskeln reisen, sich dort ansiedeln und sich in neue Muskelfasern verwandeln. In früheren Studien im Zusammenhang mit Muskeldystrophie zeigten diese Zellen großes Potenzial bei der Reparatur von Muskeln. Bevor Ärzte sie jedoch zur Behandlung des krebsbedingten Muskelabbaus einsetzen konnten, mussten sie wissen, ob die Zellen den harten Bedingungen eines Krebspatienten standhalten können. Insbesondere mussten sie feststellen, ob die Chemotherapien, die eingesetzt werden, um den Tumor zu bekämpfen, auch die Stammzellen abtöten würden und ob die toxischen Signale, die vom Tumor selbst freigesetzt werden, die Stammzellen daran hindern würden, ihre Arbeit zu tun.
Ein Team von Wissenschaftlern am Zentrum für Medizinische Forschung der Universität Maastricht setzte sich zum Ziel, diese Fragen zu beantworten. Sie begannen damit, wie menschliche Mesoanstoblasten auf zwei gängige Chemotherapien reagieren, die bei Lungenkrebs eingesetzt werden: Etoposid und Cisplatin. Sie setzten die Stammzellen diesen Medikamenten aus und verglichen ihre Überlebensraten mit denen von Lungenkrebszellen und gesunden Lungenzellen. Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied darin, wie die Zellen mit der Behandlung umgingen. Die Stammzellen waren signifikant resistenter gegen Etoposid als die Krebszellen, was bedeutet, dass das Medikament den Tumor abtöten kann, ohne die Stammzellen auszulöschen. Jedoch waren die Stammzellen gegenüber Cisplatin genauso empfindlich wie die Krebszellen. Dieser Befund deutet darauf hin, dass eine Stammzelltherapie zwar möglich ist, Ärzte jedoch sehr vorsichtig bei der Wahl der Chemotherapien sein müssten oder Wege finden müssten, die Stammzellen vor den spezifischen Medikamenten zu schützen, die ihnen schaden.
Als Nächstes untersuchten die Forscher das unsichtbare chemische Schlachtfeld, das der Tumor schafft. Tumore setzen einen ständigen Strom von Proteinen und Signalmolekülen in den Körper frei, die das Verhalten anderer Zellen verändern können. Um dies zu untersuchen, züchteten die Forscher drei verschiedene Arten von Lungenkrebszellen in einer Kulturschale. Ein Typ verursachte bei Mäusen keinen Muskelabbau, einer verursachte leichten Abbau und der dritte verurste schweren Abbau. Sie sammelten die Flüssigkeit, die die Zellen umgibt, bekannt als konditioniertes Medium, welches alle von den Tumoren sekretierten Faktoren enthielt. Sie badeten die menschlichen Mesoangioblasten anschließend in dieser Flüssigkeit, um zu sehen, ob die chemischen Signale des Tumors das Wachstum, die Bewegung oder die Verwandlung der Stammzellen in Muskeln stoppen würden.
Die Studie ergab, dass die Tumorsekrete die Stammzellen nicht daran hinderten, sich zu vermehren oder zu bewegen. Die Mesoangioblasten waren in der Lage, auch in Anwesenheit der Tumorf Flüssigkeit genauso gut zu wachsen und durch Schichten von Blutgefäßzellen zu wandern wie unter normalen Bedingungen. Dies ist ein entscheidender Befund, denn er bedeutet, dass die Stammzellen wahrscheinlich auch dann noch die geschädigten Muskeln erreichen können, wenn ein Tumor vorhanden ist. Die Geschichte änderte sich jedoch, als die Forscher die Stammzellen baten, neuen Muskel aufzubauen. Wenn sie der Flüssigkeit aus den Tumoren ausgesetzt wurden, die schweren Muskelabbau verursachten, verloren die Stammzellen die Fähigkeit zur Differenzierung, also zur Verwandlung in reife Muskelfasern. Ihre Entwicklung kam zum Stillstand, und sie versäumten es, die Schlüsselproteine zu produzieren, die für die Bildung von starkem Muskelgewebe notwendig sind. Die Flüssigkeit aus den Tumoren, die leichten oder gar keinen Abbau verursachten, hatte diesen blockierenden Effekt nicht.
Die Forscher testeten daraufhin, ob diese Blockade dauerhaft war. Sie setzten die Stammzellen vier Tage lang der schweren Tumorf Flüssigkeit aus und wechselten dann zu einer normalen, gesunden Wachstumsflüssigkeit zurück. Die Stammzellen konnten sich erholen. Nach dem Wechsel begannen sie wieder, Muskelproteine zu produzieren, und ihre Fähigkeit, Muskelfasern zu bilden, kehrte auf ein nahezu normales Niveau zurück. Dies deutet darauf hin, dass der Tumor das Potenzial der Stammzellen nicht zerstört, sondern ihre Entwicklung lediglich pausiert. Soblich das hemmende Signal entfernt wird, können die Zellen ihre Arbeit wieder aufnehmen.
Diese Ergebnisse bieten einen vorsichtigen, aber hoffnungsvollen Weg für die Behandlung der Krebskachexie. Die Studie zeigt, dass Mesoangioblasten robust genug sind, um die Chemotherapie zu überstehen und durch den Körper zu den Muskeln zu navigieren, selbst wenn ein Tumor vorhanden ist. Das Haupthindernis ist die Fähigkeit des Tumors, die Entwicklung der Stammzellen vorübergehend einzufrieren, aber dieser „Freeze“ scheint reversibel zu sein. Obwohl die Forscher nicht das exakte chemische Agens identifizierten, das für diese Blockade verantwortlich ist, beweist ihre Arbeit, dass das Konzept, diese Stammzellen zur Bekämpfung des Muskelabbaus einzusetzen, praktikabel ist. Es legt nahe, dass es mit der richtigen Kombination aus Chemotherapie und vielleicht einer Strategie zur Überwindung der hemmenden Signale des Tumors eines Tages möglich sein könnte, die Muskelmasse bei Patienten wiederherzustellen, die sie derzeit verlieren.
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