Transportability of model-based estimands in evidence synthesis

Resumen Técnico: Transportabilidad de Estimandos Basados en Modelos en la Síntesis de Evidencia

Planteamiento del Problema
En la síntesis de evidencia, particularmente para la evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), el objetivo suele ser estimar efectos marginales del tratamiento para la toma de decisiones a nivel poblacional. Sin embargo, las prácticas estándar dependen con frecuencia de medidas de efecto condicionales (por ejemplo, razones de momios, razones de riesgos) derivadas de modelos a nivel individual. Surge un problema crítico porque muchas medidas de resumen comunes no son colapsables o no son directamente colapsables. Para estas medidas, el efecto marginal no es simplemente un promedio ponderado de los efectos condicionales. En consecuencia, las covariables puramente pronósticas —variables que predicen el resultado pero no interactúan con el tratamiento a nivel individual— pueden actuar como modificadoras del efecto marginal. Esto significa que, incluso en ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento a nivel individual (es decir, sin interacciones tratamiento-covariable), las diferencias en la distribución de las covariables puramente pronósticas entre estudios pueden inducir sesgo en las comparaciones indirectas no ajustadas. Además, la orientación actual sugiere a menudo que el ajuste por covariables solo es necesario cuando existen desequilibrios en las modificadoras del efecto condicional o cuando existe heterogeneidad a nivel individual. Este artículo argumenta que dicha orientación es insuficiente para medidas no colapsables, ya que los efectos marginales dependen de la distribución conjunta completa de las covariables, y no solo de sus momentos marginales.

Metodología
El artículo emplea un estudio de simulación basado en el marco ADEMP (Objetivos, Mecanismos de generación de datos, Estimandos, Métodos, Medidas de desempeño) para investigar empíricamente estos fenómenos. El estudio simula un escenario de comparación indirecta de tratamientos anclada que involucra dos ensayos controlados aleatorizados (ECA) con un comparador común.

• Generación de Datos: Se construyeron tres escenarios distintos: (1) Homogeneidad del efecto del tratamiento con medias marginales de covariables desequilibradas; (2) Heterogeneidad del efecto del tratamiento con medias marginales equilibradas pero diferentes estructuras de correlación; y (3) Heterogeneidad del efecto del tratamiento con medias desequilibradas y diferentes estructuras de correlación.
• Modelos de Resultado: Se modelaron tres tipos de resultados: continuos (modelo lineal, diferencia de medias), de conteo (modelo log-lineal/Poisson, logaritmo de la razón de riesgos) y binarios (modelo logístico, logaritmo de la razón de momios).
• Métodos Comparados: Se evaluó el desempeño de tres métodos de comparación indirecta:
  1. Método de Bucher: Comparación indirecta anclada estándar no ajustada.
  2. Comparación Indirecta Ajustada por Emparejamiento (MAIC): Un método basado en ponderación que equilibra los momentos marginales de las covariables.
  3. G-computación Paramétrica: Un método basado en modelado de resultados que utiliza estandarización para proyectar inferencias a la población objetivo.
• Métricas de Desempeño: Se evaluaron el sesgo, el Error Cuadrático Medio (ECM) y las tasas de cobertura empíricas de los intervalos de confianza del 95 % en 500 réplicas de simulación.

Contribuciones Clave
El artículo proporciona una clarificación teórica y empírica de cómo las propiedades de colapsabilidad influyen en la transportabilidad de los efectos del tratamiento:

1. No Colapsabilidad y Variables Pronósticas: Demuestra que, para medidas no colapsables (por ejemplo, logaritmo de la razón de momios), las covariables puramente pronósticas modifican los efectos marginales incluso cuando los efectos del tratamiento a nivel individual son homogéneos. Por lo tanto, los desequilibrios entre estudios en estas variables sesgan las comparaciones no ajustadas.
2. Colapsabilidad Directa y Distribuciones Conjuntas: Para medidas que son colapsables pero no directamente colapsables (por ejemplo, logaritmo de la razón de riesgos) en presencia de heterogeneidad a nivel individual, el efecto marginal depende de la distribución conjunta completa de las covariables (incluidas las correlaciones), y no solo de los momentos marginales.
3. Limitaciones de la Orientación Actual: El estudio desafía la orientación actual que sugiere que las comparaciones no ajustadas son válidas si las modificadoras del efecto condicional están equilibradas o ausentes. Los resultados muestran que, para medidas no directamente colapsables, los métodos no ajustados permanecen sesgados incluso cuando los momentos marginales de las covariables están equilibrados, si las estructuras de correlación difieren.
4. Limitaciones del Ajuste: Destaca que los métodos estándar de ajuste por covariables (como MAIC) que solo equilibran momentos marginales (medias/desviaciones estándar) son inherentemente limitados para eliminar el sesgo cuando las estructuras de correlación difieren entre estudios, particularmente para medidas no directamente colapsables.

Resultados

• Diferencia de Medias (Directamente Colapsable): Las comparaciones no ajustadas (Bucher) funcionaron bien cuando los efectos del tratamiento fueron homogéneos o cuando las medias de las covariables estaban equilibradas. El sesgo solo apareció cuando las medias estaban desequilibradas en presencia de heterogeneidad. El ajuste por covariables eliminó con éxito el sesgo.
• Logaritmo de la Razón de Riesgos (Colapsable pero no Directamente Colapsable): En presencia de heterogeneidad a nivel individual, las comparaciones no ajustadas presentaron sesgo incluso cuando las medias marginales de las covariables estaban equilibradas, debido a diferencias en las estructuras de correlación. Los métodos de ajuste por covariables (MAIC, G-computación) redujeron el sesgo en comparación con el enfoque no ajustado, pero permanecieron sesgados porque no podían tener en cuenta las distribuciones conjuntas (correlaciones) diferentes de la población objetivo.
• Logaritmo de la Razón de Momios (No Colapsable): Las comparaciones no ajustadas exhibieron un sesgo sustancial incluso en ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento a nivel individual, únicamente debido a desequilibrios en covariables puramente pronósticas. Los métodos de ajuste por covariables mejoraron el desempeño, pero aún tuvieron dificultades para eliminar completamente el sesgo cuando las estructuras de correlación diferían, ya que la razón de momios marginal depende de la distribución conjunta completa.
• Precisión vs. Sesgo: La G-computación paramétrica a menudo mostró un menor sesgo, pero sufrió de sobreprecisión (subcobertura) en escenarios con superposición pobre de covariables o extrapolación del modelo. MAIC proporcionó una cuantificación de la incertidumbre más "honesta" (mejor cobertura), pero con mayor varianza y una reducción del tamaño de muestra efectivo.

Significado y Afirmaciones
El artículo afirma que la elección de la medida de efecto de resumen altera fundamentalmente los requisitos de validez externa y transportabilidad en la síntesis de evidencia.

• Reevaluación de Modificadoras del Efecto: El conjunto de covariables requerido para garantizar la constancia de los efectos relativos depende de si la medida es colapsable y si es directamente colapsable. Para medidas no colapsables, las variables puramente pronósticas deben considerarse potenciales modificadoras del efecto marginal.
• Implicaciones para la Práctica: Para medidas no directamente colapsables, confiar únicamente en resúmenes marginales de covariables (medias y desviaciones estándar) para el ajuste es insuficiente para garantizar una transportabilidad libre de sesgos si las distribuciones conjuntas (correlaciones) difieren. El artículo sugiere que las medidas directamente colapsables (como las diferencias de medias o las diferencias de riesgos) son preferibles para la transportabilidad, ya que reducen la dependencia de ajustes complejos basados en modelos y de supuestos sobre distribuciones conjuntas.
• Revisión de la Orientación: Los hallazgos implican que la orientación actual, que a menudo permite comparaciones indirectas no ajustadas en ausencia de interacciones tratamiento-covariable, puede ser defectuosa para medidas no colapsables. Además, se desafía la suposición de que equilibrar los momentos marginales es suficiente para el ajuste por covariables; es necesario tener en cuenta las distribuciones conjuntas, pero esto a menudo es prácticamente inviable con datos agregados, lo que destaca una limitación significativa en las capacidades actuales de síntesis de evidencia.