A Bayesian location-scale joint model for time-to-event and multivariate longitudinal data with association based on within-individual variability

Resumen Técnico: Un Modelo Conjunto Bayesiano de Localización-Escala para Datos Longitudinales Multivariantes y de Tiempo hasta el Evento

Planteamiento del Problema
En los estudios longitudinales biomédicos, la variabilidad intraindividual (WIV, por sus siglas en inglés) de los indicadores de salud es reconocida cada vez más como un predictor crítico de la progresión de la enfermedad y de los resultados de tiempo hasta el evento, como la mortalidad. Aunque se utilizan frecuentemente estadísticas resumidas simples (por ejemplo, la desviación estándar) para cuantificar la WIV, estas presentan limitaciones significativas: no logran dar cuenta de los cambios en el tiempo, son sensibles al número de visitas y pueden introducir sesgos como el "tiempo inmortal". Además, cuando estas estadísticas resumidas se utilizan como covariables en modelos de supervivencia, las estimaciones resultantes de las razones de riesgo (hazard ratios) están sujetas a un sesgo de dilución por regresión, lo que conduce a asociaciones inexactas. Los enfoques de modelado conjunto existentes han abordado la WIV para biomarcadores únicos o han utilizado métodos frecuentistas, pero pocos han logrado integrar con éxito la WIV para biomarcadores longitudinales multivariantes (correlacionados) dentro de un marco de modelo conjunto bayesiano donde la variabilidad misma impulse la asociación con el resultado del evento.

Metodología
Los autores proponen un Modelo Conjunto Multivariante Bayesiano con asociación basada en WIV (JM-WIV). El modelo consta de dos submodelos interconectados:

1. Submodelo Longitudinal (Modelo de Efectos Mixtos de Localización-Escala - MELSM):

   • En lugar de asumir una varianza constante, el modelo trata tanto la media ($\mu$) como la desviación estándar ($\sigma$) de $K$ biomarcadores longitudinales como funciones del tiempo, de las covariables y de los efectos aleatorios específicos del sujeto.
   • La formulación es:
     $$y_{ijk} = \eta^{\mu}_{ik}(t_{ij}) + \varepsilon_{ijk}, \quad g(\sigma_{ijk}) = \eta^{\sigma}_{ik}(t_{ij})$$
     donde $g(\cdot) = \log(\cdot)$ asegura una varianza no negativa.
   • Un vector de efectos aleatorios compartidos $\mathbf{b}_i$ vincula los procesos de media y variabilidad para cada biomarcador y permite modelar las correlaciones entre diferentes biomarcadores (por ejemplo, entre la media del biomarcador A y la variabilidad del biomarcador B).
   • La estructura de covarianza es no estructurada, lo que permite modelar correlaciones complejas entre los efectos aleatorios de las medias y las desviaciones estándar a través de múltiples biomarcadores.

2. Submodelo de Evento (Modelo de Riesgos Proporcionales):

   • El tiempo hasta el evento se modela mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox con una función de riesgo basal flexible especificada mediante B-splines.
   • Crucialmente, el término de asociación $\eta^{\alpha}_i$ incorpora información del submodelo longitudinal no solo a través de los valores actuales de las medias, sino también a través de los valores actuales de las desviaciones estándar (variabilidad).
   • Los autores definen tres estructuras de asociación potenciales: funciones de los valores actuales (CV) de la media y la DE, los predictores lineales (LP) de la media y la DE, o los efectos aleatorios (RE) directamente.

3. Implementación:

   • El modelo se implementa en Stan utilizando el muestreo de Hamiltonian Monte Carlo (HMC) para una exploración eficiente de los parámetros.
   • La verosimilitud se factoriza en los procesos de evento y longitudinales condicionados a los efectos aleatorios.
   • Los priors incluyen distribuciones normales para los efectos fijos, distribuciones half-t para las desviaciones estándar de los efectos aleatorios y un prior LKJ para las matrices de correlación.

Contribuciones Clave

• Marco Novedoso: El artículo introduce un modelo conjunto capaz de manejar datos longitudinales multivariantes donde la asociación con el resultado de tiempo hasta el evento está impulsada explícitamente por la variabilidad intraindividual de los marcadores.
• Abordaje de la Dilución por Regresión: Al modelar la WIV directamente dentro del marco conjunto en lugar de utilizar estadísticas resumidas en dos etapas, el método pretende mitigar el sesgo de dilución por regresión.
• Asociación Flexible: El modelo permite que la función de riesgo dependa de la variabilidad de los biomarcadores, una característica ausente en los modelos conjuntos estándar o en las extensiones de localización-escala previas que no incluían la WIV en el submodelo de supervivencia.
• Disponibilidad de Software: Los autores proporcionan una implementación de código abierto en Stan (a través del paquete rstanjmwiv), extendiendo las herramientas de modelado conjunto existentes para manejar entornos de localización-escala bivariantes (y potencialmente multivariantes).

Resultados

• Estudio de Simulación:

  • Un estudio de simulación comparó el modelo propuesto JM-WIV contra un modelo conjunto estándar (implementado en JMbayes2) que asume una varianza constante.
  • Cuando el proceso generador de datos real incluía una asociación entre la WIV y el evento, el modelo conjunto estándar produjo estimaciones sesgadas para los coeficientes de supervivencia y probabilidades de cobertura muy por debajo del nivel nominal del 95%.
  • El modelo JM-WIV proporcionó estimaciones con un sesgo cercano a cero y probabilidades de cobertura consistentes con el nivel nominal, demostrando su capacidad para recuperar correctamente los parámetros cuando la WIV es un predictor relevante.

• Aplicación a Datos de Fibrosis Quística (FQ):

  • El modelo se aplicó a datos del Registro del Reino Unido de Fibrosis Quística (3,282 mujeres, 29,094 visitas) para evaluar la asociación entre la función pulmonar (FEV1), la desnutrición (IMC) y la mortalidad.
  • Hallazgos Longitudinales: El modelo capturó con éxito el declive de la FEV1 con la edad y el aumento del IMC. También cuantificó que la variabilidad de la FEV1 disminuye con la edad, mientras que la variabilidad del IMC mostró una asociación específica con la homocigosis F508.
  • Hallazgos de Supervivencia:
    • Una menor media de FEV1 y un menor IMC medio se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad (Razones de Riesgo < 1).
    • Una mayor variabilidad intraindividual en la FEV1 se asoció significativamente con un aumento de la mortalidad (HR = 1.374, IC 95%: 1.268–1.499).
    • No se encontró evidencia clara de una asociación entre la variabilidad del IMC y la mortalidad.
  • Los resultados confirman que las fluctuaciones en la función pulmonar, independientemente del nivel promedio, son un fuerte predictor de muerte en pacientes con FQ.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que el modelo JM-WIV ofrece un avance metodológico al cuantificar adecuadamente la variabilidad intraindividual en un entorno multivariante y vincularla directamente con los resultados de supervivencia sin los sesgos inherentes a los enfoques de estadísticas resumidas. Los autores afirman que sus resultados de simulación demuestran que omitir la asociación de la WIV con el evento conduce a sesgos y pérdida de cobertura en los coeficientes de supervivencia. En la aplicación clínica, el modelo confirma que la mayor variabilidad de la función pulmonar es un factor de riesgo distinto para la mortalidad, reforzando la utilidad clínica de monitorear las fluctuaciones además de las simples tendencias medias.

Los autores reconocen las limitaciones, señalando que en los modelos de localización-escala, la WIV es indistinguible del error de medición, y que la carga computacional aumenta significativamente con un gran número de biomarcadores o efectos aleatorios. Sugieren que trabajos futuros podrían explorar distribuciones no normales, riesgos competitivos (por ejemplo, trasplante) y estructuras de punto de cambio para modelar el impacto de nuevas terapias en la variabilidad.