Structure-Aware Compound-Protein Affinity Prediction via Graph Neural Network with Group Lasso Regularization

Resumen Técnico: Predicción de Afinidad Compuesto-Proteína Consciente de la Estructura mediante Redes Neuronales de Grafos con Regularización Group Lasso

Planteamiento del Problema
La aplicación del aprendizaje profundo a la modelización de la Relación Estructura-Actividad (SAR) para la predicción de propiedades de compuestos enfrenta desafíos significativos. Estos incluyen el desequilibrio de datos, donde los compuestos inactivos superan en gran número a los activos para objetivos proteicos específicos, y la complejidad introducida por cambios sutiles en la configuración molecular que alteran drásticamente las propiedades. Si bien la Inteligencia Artificial Explicable (XAI) se utiliza cada vez más para racionalizar las predicciones, los modelos de extremo a extremo existentes a menudo resaltan subestructuras moleculares inconsistentes, lo que conduce a una explicabilidad inestable. Además, muchos modelos no aprovechan óptimamente la información estructural para identificar los grupos funcionales clave responsables de la afinidad compuesto-proteína, particularmente al tratar con "acantilados de actividad"—pares de compuestos estructuralmente similares con grandes diferencias de potencia.

Metodología
Los autores proponen un nuevo marco que utiliza Redes Neuronales de Grafos (GNNs) y Redes Neuronales de Paso de Mensajes (MPNNs) entrenadas en acantilados de actividad de pares moleculares emparejados (MMP). La metodología central implica:

1. Construcción de Datos: El estudio utiliza pares de acantilados de actividad derivados de los conjuntos de datos de validación de BindingDB, dirigiéndose específicamente a tres tirosina-proteína quinasas de la familia Src (IDs PDB: 1O42, 2H8H, 4MXO). Los pares se definen como compuestos que comparten un andamio molecular (mediante la Subestructura Común Máxima, MCS) pero que difieren en sitios de sustitución con al menos una diferencia de 1 unidad log en actividad (por ejemplo, IC50).
2. Arquitectura del Modelo: El marco procesa grafos moleculares donde los nodos y las aristas representan átomos y enlaces. El modelo aprende representaciones latentes tanto para nodos "comunes" (andamios compartidos) como para nodos "incomunes" (sustituyentes).
3. Diseño de la Función de Pérdida:
   • Pérdida Base: El objetivo principal minimiza el Error Cuadrático Medio (MSE) entre las afinidades de unión predichas y experimentales.
   • Pérdida Específica de Nodo: Se diseña una pérdida específica de nodo ($L_N$) para capturar características de subestructuras comunes e incomunes, yendo más allá de enfoques anteriores que se centraban únicamente en motivos incomunes.
   • Regularización: Para mejorar la explicabilidad y la selección de características, los autores integran penalizaciones Group Lasso y Sparse Group Lasso. Estas regularizaciones podan y resaltan subgrafos moleculares al tratar las estructuras comunes e incomunes como grupos distintos. Group Lasso impone esparsidad a nivel de grupo (seleccionando o descartando grupos enteros), mientras que Sparse Group Lasso añade esparsidad dentro del grupo, permitiendo una selección más fina de características individuales dentro de un grupo.
4. Atribución de Características: El estudio evalúa la interpretabilidad del modelo utilizando múltiples métodos de atribución (CAM, DeepLIFT, Grad-CAM, Integrated Gradients). Las etiquetas de verdad fundamental para la coloración a nivel de átomo se derivan de los signos de la diferencia de actividad entre compuestos emparejados.

Contribuciones Clave

• Aprendizaje Estructural Integrado: El marco integra con éxito la información de nodos comunes (andamio) e incomunes (decoración), demostrando que considerar la integridad estructural junto con las diferencias de motivos mejora la precisión de la predicción.
• Regularización para Explicabilidad: Se muestra que la aplicación de Group Lasso y Sparse Group Lasso no solo mejora el rendimiento predictivo, sino que también mejora significativamente la atribución de características. Estos métodos podan subgrafos irrelevantes y resaltan subestructuras moleculares vitales, proporcionando una explicabilidad estable a nivel de subgrafo.
• Utilización de Acantilados de Actividad: Al centrar el entrenamiento en pares de acantilados MMP, el modelo se dirige específicamente a los determinantes estructurales de las grandes diferencias de potencia, abordando las limitaciones del entrenamiento en conjuntos de datos amplios y desequilibrados.

Resultados
El marco propuesto fue evaluado utilizando validación cruzada de 5 pliegues en los tres objetivos de quinasa Src:

• Rendimiento Predictivo: El modelo que utiliza la función de pérdida con subestructuras comunes e incomunes, combinada con Sparse Group Lasso, logró el mejor rendimiento. Registró el Error Cuadrático Medio (RMSE) promedio más bajo (RMSE = 0.2143) y el Coeficiente de Correlación de Pearson (PCC) más alto (PCC = 0.9615). En comparación con una función de pérdida base que considera solo nodos incomunes sin penalizaciones, este enfoque redujo el RMSE promedio en un 17.48%.
• Métricas de Explicabilidad: La inclusión de regularización mejoró significativamente la atribución de características.
  • Puntuaciones de Dirección Global: Los modelos con Group Lasso mostraron aumentos sustanciales en las puntuaciones de dirección global (por ejemplo, un aumento del 47.13% para CAM, 14.83% para Grad-CAM), lo que indica una mejor preservación de la dirección de la diferencia de actividad a través de pares de compuestos.
  • Precisión a Nivel de Átomo: Las comparaciones visuales de la coloración de átomos (Grad-CAM) revelaron que los modelos entrenados con Sparse Group Lasso produjeron predicciones más consistentes con las etiquetas de atribución de características de verdad fundamental en comparación con los modelos sin regularizar.

Significado y Afirmaciones
El artículo afirma que este enfoque fortalece la interpretabilidad del modelo dentro de las pipelines de descubrimiento de fármacos, particularmente para la optimización de líderes, donde identificar subestructuras moleculares críticas es esencial. Al aprovechar los acantilados de actividad y la regularización, el marco ofrece un método más estable y preciso para predecir la afinidad compuesto-proteína y racionalizar las diferencias en las propiedades de los fármacos. Los autores señalan que, si bien el estudio actual se centra en las quinasas Src debido a la disponibilidad de datos y su relevancia para la enfermedad de Alzheimer y el cáncer, el marco está diseñado para ser aplicable a otros objetivos proteicos. Reconocen que el uso de agrupación promedio (average pooling) puede debilitar ligeramente las señales de nodos vitales y que una validación más amplia en más familias de proteínas requeriría recursos computacionales adicionales.