Structure-Aware Compound-Protein Affinity Prediction via Graph Neural Network with Group Lasso Regularization

技術概要：グループラッソ正則化を備えたグラフニューラルネットワークによる構造認識型化合物 - タンパク質親和性予測

問題提起
化合物物性予測のための構造活性相関（SAR）モデリングへの深層学習の応用は、重大な課題に直面している。これには、特定のタンパク質標的に対して不活性化合物が活性化合物を圧倒的に上回るデータ不均衡、および物性を劇的に変化させる微妙な分子配置変化によって引き起こされる複雑さが含まれる。説明可能な人工知能（XAI）が予測を合理化するためにますます利用されるようになっているが、既存のエンドツーエンドモデルはしばしば一貫性のない分子部分構造を強調し、不安定な説明可能性をもたらす。さらに、多くのモデルは、構造的に類似した化合物同士で大きな活性差を示す「活性クリフ」を扱う際、化合物 - タンパク質親和性の原因となる主要な部分基を特定するために構造情報を最適に活用できていない。

手法
著者は、マッチド分子ペア（MMP）の活性クリフ上で訓練されたグラフニューラルネットワーク（GNN）とメッセージパッシングニューラルネットワーク（MPNN）を活用する新たなフレームワークを提案する。中核的な手法は以下の通りである：

1. データ構築：本研究は、BindingDB 検証データセットから導出された活性クリフペアを利用し、特に 3 つの Src ファミリアミノ酸タンパク質キナーゼ（PDB ID: 1O42, 2H8H, 4MXO）を標的とする。ペアは、最大共通部分構造（MCS）を介して分子骨格を共有するが、置換部位において活性（例：IC50）で少なくとも 1 log 単位以上の差がある化合物として定義される。
2. モデルアーキテクチャ：このフレームワークは、ノードとエッジがそれぞれ原子と結合を表す分子グラフを処理する。モデルは、「共通」ノード（共有骨格）と「非共通」ノード（置換基）の両方の潜在表現を学習する。
3. 損失関数の設計：
   • ベース損失：主要な目的は、予測された結合親和性と実験値との間の平均二乗誤差（MSE）を最小化することである。
   • ノード固有損失：特定のノード損失（$L_N$）は、共通および非共通の両方の部分構造から特徴を捉えるように設計されており、以前の手法が非共通モチーフのみに焦点を当てていたことを超えている。
   • 正則化：説明可能性と特徴選択を強化するために、著者はグループラッソとスパースグループラッソペナルティを統合する。これらの正則化は、共通および非共通構造を異なるグループとして扱うことで、分子部分グラフを剪定し、強調する。グループラッソはグループレベルのスパース性（グループ全体を選択または破棄）を強制し、スパースグループラッソはグループ内スパース性を追加し、グループ内の個々の特徴のより微細な選択を可能にする。
4. 特徴帰属：本研究は、複数の帰属手法（CAM、DeepLIFT、Grad-CAM、統合勾配）を用いてモデルの解釈可能性を評価する。原子レベルの着色に関する真のラベルは、ペア化合物間の活性差の符号から導出される。

主要な貢献

• 統合された構造学習：このフレームワークは、共通（骨格）および非共通（装飾）ノード情報の両方を成功裡に統合し、モチーフの差異に加えて構造的一貫性を考慮することが予測精度の向上につながすることを示している。
• 説明可能性のための正則化：グループラッソとスパースグループラッソの適用は、予測性能を向上させるだけでなく、特徴帰属を大幅に強化することが示された。これらの手法は、無関係な部分グラフを剪定し、重要な分子部分構造を強調することで、安定した部分グラフレベルの説明可能性を提供する。
• 活性クリフの活用：MMP-クリフペアに焦点を当てて訓練を行うことで、モデルは大きな活性差の構造的決定因子を特に標的とし、不均衡で広範なデータセットでの訓練の限界に対処する。

結果
提案されたフレームワークは、3 つの Src キナーゼ標的に対して 5 回交差検証を用いて評価された：

• 予測性能：共通および非共通部分構造の両方を含む損失関数を使用し、スパースグループラッソと組み合わせたモデルが最良の性能を達成した。これは、最も低い平均二乗誤差（RMSE = 0.2143）と最も高いピアソン相関係数（PCC = 0.9615）を記録した。非共通ノードのみを考慮しペナルティを適用しないベースライン損失関数と比較して、このアプローチは平均 RMSE を 17.48% 削減した。
• 説明可能性指標：正則化の導入は特徴帰属を大幅に改善した。
  • グローバル方向スコア：グループラッソを適用したモデルは、グローバル方向スコアで大幅な増加を示した（例：CAM で 47.13%、Grad-CAM で 14.83% の増加）。これは、化合物ペア間での活性差の方向の保存が改善されたことを示している。
  • 原子レベルの精度：原子着色（Grad-CAM）の視覚的比較により、スパースグループラッソで訓練されたモデルは、正則化されていないモデルと比較して、真の特徴帰属ラベルとより一貫性のある予測を生成することが明らかになった。

意義と主張
本論文は、このアプローチが、特に重要な分子部分構造の同定が不可欠なリード最適化において、創薬パイプライン内でのモデルの解釈可能性を強化すると主張している。活性クリフと正則化を活用することで、このフレームワークは、化合物 - タンパク質親和性の予測と薬物物性差異の合理化のための、より安定かつ正確な手法を提供する。著者は、現在の研究がデータの利用可能性とアルツハイマー病およびがんへの関連性から Src キナーゼに焦点を当てているが、このフレームワークは他のタンパク質標的にも適用可能に設計されていると指摘している。また、平均プーリングの使用は重要なノードからの信号をわずかに弱める可能性があり、より多くのタンパク質ファミリーにわたる広範な検証にはさらなる計算資源が必要であると認めている。